this is the future~個人化癌症治療mRNA疫苗的誕生

Ref: https://pharmacally.com/intismeran-autogene-keytruda-phase-3-interpath-001-melanoma/

 

上集提到莫德納公司把mRNA技術用於製作流感疫苗，今天介紹該公司與MSD合作的新玩意-Intismeran Autogene，厲害到讓它的股價+177%
簡言之就是我們取出癌細胞的特色抗原，解碼這個抗原的mRNA序列，把合成好的mRNA包進脂質奈米顆粒 (LNP) 中肌肉注射，局部發炎反應會召喚免疫細胞前來識別這個抗原，獲得訓練後的T細胞便可以大肆破壞體內帶有個特色抗原的癌細胞，搭配pembrolizumab來關掉T細胞的煞車器，搭啦~PFS拉長囉~

 

https://x.com/DrChoueiri/status/2090054818651836842

 

癌症疫苗30年前就在講了，失敗了無數次，為什麼這次不一樣?

我覺得最重要的差別在，以前的疫苗是假設每個人得到的疾病都一樣，針對這個疾病作出疫苗，然後給大家都打一樣的疫苗；這次的疫苗是認清了同樣叫做黑色素瘤，每個人身上長的樣子都不同，表現出的抗原也不同，所以客製化出針對「你」的癌症抗原疫苗，來訓練T細胞，如此能最大程度破壞「你」的腫瘤。但可想而知，客製化很貴、無法事先批次量產、需要等待時間，這都是需要克服的問題。

 

這篇INTerpath-001是1137人的三期RCT，尚未完成，僅是因為期中分析成績太好了，大家傳的風風火火

 

前身(二期試驗)	KEYNOTE-942 n=157人，追蹤5年看recurrence-free survival (RFS)，復發或死亡風險減半HR=0.51(0.294 - 0.887)，有達顯著差異
INTerpath-001
研究類型	第三期、雙盲RCT
Inclusion criteria	高風險、組織學確診表皮黑色素細胞瘤 (stage IIB, IIC, III, IV) 且手術完全切除的病人(至少看得到的癌細胞都要切除)，之前沒有給過systemic therapy
樣本數	1,137人 (全球多中心研究)
前製疫苗製作	身體細胞癌變，T細胞本來就會嘗試去破壞他，但癌細胞會隱藏或產生新的抗原、破壞MHC-I(抗原呈現器)、大量表現PD-L1(煞車器)，讓T細胞無法辨識。既然這樣，我們就一次標記34種腫瘤抗原 (飽和攻擊)，你再厲害也不可能全都變異吧。   詳細作法如下： 將切下來的黑色素細胞癌組織與健康血液樣本進行基因定序比對，並找出該腫瘤獨有的基因突變與特徵蛋白抗原，讓AI判斷哪些腫瘤獨特的蛋白抗原最容易被免疫細胞辨識攻擊，挑出最多34種。其邏輯是，透過結合位3D結構預測最能夠跟MHC-I與MHC-II結合的蛋白抗原，且又能夠被T細胞的T Cell Receptor (TCR) 辨識誘導T細胞活化。挑出34種後做成mRNA序列，裝進脂質奈米顆粒(LNP)，這也是目前LNP的最大容量，且給太多也不好，T細胞分身乏術。 https://www.immunopaedia.org.za/immunology/basics/4-mhc-antigen-presentation/
實驗設計	以2:1分兩組，分別是： 1.      intismeran 1 mg IM Q3W最多9劑 + pembrolizumab 400 mg IV Q6W最多9個療程 2.      Placebo 1 mg IM Q3W最多9劑 + pembrolizumab 400 mg IV Q6W最多9個療程 療程約1年 (最多56週)，或直至疾病復發、出現不可耐受的毒性反應 (以較早者為準) l   Intismeran負責教育T細胞 T細胞分泌穿孔素破壞癌細胞。同時分泌干擾素 (IFN-gamma) 活化附近的巨噬細胞與自然殺手細胞 (NK cell) 無差別的攻擊鄰近的細胞，可以最大程度破壞躲藏起來的癌細胞 (多少會不小心傷到一些些正常細胞)。被炸成碎片的癌細胞，會被人體的抗原呈現細胞 (APC) 撿起來繼續強化T細胞免疫，讓他學會辨識原先34種以外的抗原，這現象稱為”表位擴展” (Epitope Spreading) l   pembrolizumab (Keytruda®)本就是黑色素細胞瘤 (stage IIB, IIC, and III) 的第一線治療 (DMFS HR~0.6…風險降低四成)，為PD-1 inh負責關掉T細胞的煞車器讓他衝
Primary endpoint	recurrence-free survival (RFS) 無復發存活期: 達標，代表疫苗組表現比單用組優秀，有超過當初預設門檻
2nd endpoint	l   Distant metastasis–free survival (DMFS): 達標，代表疫苗組表現比單用組優秀，有超過當初預設門檻 l   Overall survival (OS) 這要看很久，目前還沒有結果 l   Safety: 沒有出現明顯新的副作用 l   Tolerability l   Quality of life
限制	l   目前僅在可切除的黑色素細胞瘤中表現不錯，可以降低復發率 (immune check point therapy在這個癌症本來就表現得不錯)，已經遠端轉移無法切除者未知、其他癌症未知 l   必須搭配pembro才有好的效果 l   到底能不能增加存活時間 (OS) 未知
其他同步進行中的研究	l   非小細胞肺癌、膀胱癌、腎細胞癌…二期三期試驗進行中 l   胰腺癌、胃癌、肺癌…早期研究