狀腺素全解析

一、甲狀腺素發明的歷史：

n   19世紀後半，醫師們發現cretinism（呆小症）、myxedema（黏液水腫）、cachexia strumipriva（甲狀腺切除後惡病質）都與甲狀腺缺失或功能低下有關

n   1891年：喬治·默里（George Murray）首次嘗試用羊甲狀腺萃取物1.5ml BIW SC治療粘液性水腫的病人，三個月後病情好轉。

²  默里1892年發表論文後不久，其他人也報告了口服全羊甲狀腺或甲狀腺萃取物的成功案例。由於味道令人作嘔，人們嘗試用三明治矯味，或與鳳尾魚醬一起塗抹在烤麵包上煎炸，或與葡萄乾果凍一起吃。幾個世紀前的中國人也將甲狀腺浸泡在酒中或與紅棗一起服用，聽起來似乎更好吃一些！...不是，為什麼你不加九層塔三杯它，沒有東西是加了三杯不能下嚥的，如果有，就加四杯XD

n   1914年：Mayo clinic的醫師 艾德華蠟燭（Edward Kendall）在聖誕節成功從豬甲狀腺分離出結晶態thyroxine (T4)但產量很低

n   1927年：Charles Harington（查理嗨靈頓）醫師確定了分子結構，並成功人工合成，確保了產量，並命名為Thyroxine。

n   1940-1960年代：後續陸續發現左旋甲狀腺素的活性較高，其中含有四個碘，並製成吸收率更好的Na鹽。但當時醫師主流還是使用豬甲狀腺素萃取物，含有T3+T4一起給。

n   1960-1970年代：研發了T4、T3、TSH 檢測技術，可以精準給藥劑量，且發現T4可以在周邊轉化為T3，只要補T4足矣

n   1970年代以後：確立了L-thyroxine (LT4) 的治療地位，穩定、半衰期長 (~7天)

                接下來的資訊主要參考2014年American Thyroid Association的指引

 

 

二、              LT4治療機制背景

n   生理上HPT axis調控了甲狀腺素的濃度，TSH增加，促進甲狀腺濾泡表現Na-I symporter (NIS) 吸收碘，濾泡細胞分泌Thyroid Peroxidase(TPO)將I^-氧化成活性的原子I，與分泌的Thyroglobulin (TG)結合製成T4 (85 μg/day) [資料來源]

n   正常成年人的TSH=0.5-5.0 mIU/L、free T4=0.8-2.0 ng/dL，但隨著年紀有所變化

n   真正有活性的是短效的T3，僅20% (約6.5 μg/day) 來自甲狀腺的直接分泌，80% (約26 μg/day) 來自週邊組織中靠著Deiodinases 1(D1)與Deiodinases 2 (D2) 將T4轉化而來，D1貢獻了20%、D2 80%。PTU (Propylthiouracil)可以抑制D1的周邊轉化效果，故在甲狀腺風暴、Graves' disease甲亢時雖然只能抑制D1貢獻的20% T3轉換量，但勝在快速，足以救命。相較之下Methimazole抑制TPO雖然效力為PTU的10-20倍，但對已經形成的T4沒效

n   相反的，當缺氧、休克時，身體自然不希望周邊有太多T4、T3，消耗僅存的氧氣，因此會增加D3酵素，將他們分別轉化成無活性的reverse T3與T2，讓組織細胞進入低運轉節能模式。因此這時也別硬給LT4增加組織氧氣需求量

n   生理上存在負回饋系統，當fT4太多時，會抑制腦垂腺分泌TSH。當外界攝取太多碘 (海帶、碘嚴、碘片)時，甲狀腺濾泡細胞會暫時關閉碘的攝取與T4的合成，以免甲亢，這個現象稱為沃爾夫-柴科夫效應（Wolff-Chaikoff effect），正常人幾天後恢復，但針對自體免疫疾病者，如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)患者難以恢復，會持續甲狀腺低下，所以不建議自行補充含碘營養品

三、              LT4特性

n   Free T4的therapeutic interval很窄0.8~2 ng/dL，因此即便僅僅12.5 mcg/day的劑量差異都可能影響藥效，建議連廠牌都應固定，以免賦形劑影響了GI中溶解速率與吸收率，進而影響TSH與fT4濃度。所以調整劑量或換了廠牌，建議要在穩定態4-6週後重新追蹤TSH

n   口服LT4 GI吸收率約70-80%，但很依賴足夠酸的胃酸才能解離吸收 (食物、長期PPI、長期H2 blocker會升高胃酸pH)，大豆、膳食纖維、咖啡、金屬陽離子如Fe、Mg、Ca、Al…會與LT4形成巨大不可溶分子，影響吸收與療效(BA降至~60%)。Cholestyramine等膽汁酸螯合劑、降磷劑也會結合LT4降低吸收。所以一般建議早餐前30min~1hr空腹吃，或是晚餐後至少3hr後再吃藥

n   當口服吃到>200 mcg/day或>2 mcg/kg/day，這不對勁，應評估是否有食物、藥物交互作用、胃酸不足(幽門螺旋桿菌胃潰瘍、萎縮性胃炎)、乳糜瀉、短腸症等GI吸收不良疾病…可能需要增加LT4的劑量，但記得疾病治好後LT4劑量應跟著調降

n   其他藥物如phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, rifampin, sertraline, imatinib可能induce CYP酵素，而增加LT4的代謝。

n   Amiodarone會抑制脫碘酶，降低T4轉變成T3，導致甲狀腺低下

n   Estrogen (以及tamoxifen, raloxifene , clofibrate , opioids , mitotane , fluorouracil , capecitabine)會增加thyroxine-binding globulin合成，會結合以降低free T4濃度

n   LT4半衰期很長，約7天，所以他可以像warfarin一樣QD給藥 (極端一點，有些順服性太差的人，甚至可以在醫療人員、家人監督下，一次服用一周的劑量，雖然大劑量LT4會讓血中T4濃度暫時小爬，但轉換T3的量其實變化不大，證據低、推薦弱)。onset 2-4週，6-8週才達穩定療效，通常每4-6週才會微幅titrate 12.5-25 mcg/day

n   治療目標，正常生理下成年人TSH 0.5-5.0 mIU/L，但老人可以放寬到5-8 (free T4偏低其實OK，因為老爺車就別要求他要跑得跟年輕法拉利一樣快)，一旦TSH<0.1、free T4上升，心血管死亡率和發病率顯著升高，AF發生率也增加。通常是fT4太低，TSH>10時才會出手~

四、              LT4使用的時機很多：

n   給藥原則：

²  首先請注意，Eltroxin、LT4的劑量單位是 “微克”，是“mcg” ！！！請不要誤當成mg了

²  所有確診為原發性（或中樞性）甲狀腺功能減退症的患者均需接受治療（無論是否有症狀），除非甲狀腺功能減退症是暫時的（如無痛性甲狀腺炎或subclinical甲狀腺炎後）或可逆性的（由於停用某種藥物所致）

²  Box warning: 不要把T4當成加速代謝的減肥藥，正常生理劑量不能減肥，過量會有心律不整、AF、MI等風險

²  當BMI≧30時(胖子)，請使用lean body mass (因為脂肪組織對LT4的代謝需求低，不應算入)，以免給藥過量，一般初始劑量不會 >200 mcg /day。當長期劑量過高，TSH會被壓低、fT4上升，可能增加HR、AF的風險，也會(+)破骨細胞，造成骨鬆(尤其是停經後女性)

²  T4半衰期長約~7天，onset 2-4週，6-8週才達穩定療效，通常每4-6週才會微幅titrate 12.5-25 mcg/day (若TSH ≥ 10 mU/L，通常titrate劑量更高，如25-50 mcg/day)。不會補充T3，因為她半衰期太短了，是for急性使用的

²  有些人對Eltroxine過敏的，可能是對其中的賦形劑過敏，考慮換成其他沒有顏色的錠劑試試看~

n   原發性甲狀腺低下(Primary hypothyroidism)

²  症狀很沒有特異性：疲倦、皮膚乾燥、反應慢、心跳慢、體溫低、便祕、憂鬱，比較有特色的如：肌肉無力、痠痛、月經不規則、貧血、低血鈉…診斷需靠TSH、free T4、T3以及自體免疫抗體aTPO、aTG等

²  要依照TSH與free T4調整劑量。≦60歲的平均需求量是1.6 mcg/kg/day (平均50-200 mcg/day，>300 mcg/day的非常少)。如果他要吃到>2 mcg/kg/day，先確定是否漏吃藥、順服性、吸收差、交互作用

²  無CAD, ≦60歲 初始口服1.6 mcg/kg/day
一項研究中，甲狀腺全切除術後的完全替代劑量為：
BMI <25 → 1.76 mcg/kg
BMI 25-29 → 1.47 mcg/kg
BMI 30-34 →1.42mcg/kg
BMI 35-39 → 1.27 mcg/kg
BMI >40 → 1.28 mcg/kg

²  無CAD, >60歲 初始口服25-50 mcg /day (最終通常維持劑量=1.1mcg/kg/day)

²  有CAD者 初始口服12.5-50 mcg /day，並監測劑量過高可能誘發的心絞痛、HR↑、HF、AF等症狀。雖做過支架或CABG但成功且無共病症者，可考慮給到1.2-1.3 mcg/kg/day (uptodate說1.6)

²  懷孕期間甲低(因為estrogen增加thyroxine-binding globulin (TBG)合成綁走free T4，且胎兒的甲狀腺素仰賴母親從胎盤提供)：原先有吃但甲低惡化，+20-30%，生產後降回原劑量；新診斷給1.6 mcg/kg/day，生產後評估DC

²  先天甲狀腺功能低下症的嬰幼兒，建議LT4 劑量比成人高很多，為10-15 mcg /kg/d甚至更高

[參考資料]

²  Subclinical hypothyroidism：TSH>4 mIU/L但free T4正常者，一般建議TSH>10才需治療。

l   <50歲無CAD：初始口服1.5 mcg/kg/day

l   ≧50歲, 或有CAD：初始口服25-50 mcg /day

n   產後甲狀腺炎（甲狀腺低下期）

n   免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)誘發的甲狀腺低下

n   黏液性水腫昏迷(Myxedema coma)為ICU急症，在給甲狀腺素之前要先IV Hydrocortisone 100mg q8h以免後續甲狀腺素補充後Adrenal Crisis，給IV LT4 200~400 mcg slow bolus, then 50-100 mcg/day IV直到可以換成口服
[國外有錠劑、軟膠囊、口服液體、IV但是台灣只有錠劑]，所以只能給大劑量LT4 PO 300-500 mcg, then 50-100 mcg/day，並呼吸支持療法，追蹤意識狀態、體溫、心跳等

n   大劑量抑制TSH分泌以抑制甲狀腺癌生長

n   腦死者器官維持新鮮術 (Deceased organ donor management)：腦死後，下視丘-腦下垂體軸的功能喪失，導致多種關鍵荷爾蒙分泌驟減，進而造成嚴重的生理不穩定。給藥用在腦死患者身上，減少其器官的損壞，讓他們能夠提供給其他人使用

²  Levothyroxine 20 mcg once, then cIF 10 mcg/hr…改善心肌收縮力，維持血壓與LVEF

²  Methylprednisolone 15 mg/kg 或 1 g IV…減少腦死誘發的全身性發炎反應，降低對血管收縮劑的需求，改善肺部氧合狀況

²  Desmopressin 1-4 mcg once (再依urine osmolality, U/O, 血鈉 調劑量) 一般給予 1-2 mcg q6h IV…當無低血壓中央尿崩高血鈉時使用，或搭配vasopressin用於低血壓者

²  Vasopressin 0.01- 0.04 units/minute…維持血壓(當給足輸液、LVEF尚<45%、SVR太低、有中央性尿崩時)