2023年2月24日 星期五

Furosemide(Lasix®)的耳毒性

今天被問到Lasix的耳毒性很常發生嗎??

可惡又被考倒了

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來,首先Loop Diuretics分成sulfa與非sulfa drug



根據這篇耳科雜誌uptodate介紹Ethacrynic acid比起sulfalasixBurinex還更耳毒,所幸幾乎沒有人在用Ethacrynic acid (台灣唯一藥證YEITALY®欲達利錠)
loop
使用高劑量 IV bolusIV infusion (furosemide >240 mg/hr)或爛腎人或併用腎毒藥(vancomycin ,AMG…),皆可能突然導致暫時性聽力喪失或耳鳴(持續30min~24hr),合併多個風險因子則可能永久失聰。

 

機轉很多說法:

1.          Loop造成耳蝸內的stria vascularis水腫,進而抑制各種電位,使聽覺訊號傳不出去這是暫時性的傷害



2.          Loop促進局部水分排出,在stria附近的組織會分泌Reninangiotensin,導致外側血管收縮,造成缺血缺氧,神經細胞壞死或是tight junction (blood-cochlear barrier)鬆掉,外頭的細菌或毒素進入破壞組織,目前認為這是耳聾的主要原因。

3.          Loop抑制stria vascularisadenylate cyclase,使ATP無法變成cAMP、抑制Na+/K+ ATPaseNa-K-2Cl cotransporter…可能也有部分關係

如果搭配gentamicin使用,則Looptight junction打破,讓Gentamicin更容易進入破壞聽神經,雖然AMG對前庭神經影響>耳蝸神經,但終究是都有聽毒性,且還是不可逆的

 

結論:

Loop diuretic耳毒性發生率其實不低,6-7%,耳蝸組織缺血是主要原因。
Risk factor

1.          爛腎(AKICKD)

2.          大劑量(IV>240mg/hr)

3.          IV boluscontinuous IF更毒,因為瞬間高濃度。trial就做lasix 80-320mg/daycIF vs IV bolus,當然慢慢滴的耳毒性低 (RR 0.06, 95% CI 0.01-0.44)

4.          搭配耳毒藥(此時只要lasix 80-160mg/hr就可造成毒性)

5.          very low birth weight (VLBW)早產新生兒


2023年2月20日 星期一

PPI比較表

我被問了這個問題:IV pantoloc與IV takepron有什麼差別??

根據
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18925391/ 2008年的meta analysis,比較口服藥後24hr平均胃酸pH,或pH>4的時間%(判斷GERD療效)pH>3的時間%(判斷PPU療效)

 

結論是:
pantoprazole 0.23
最弱

lansoprazole 0.9

omeprazole 1

esomeprazole 1.6

rabeprazole1.82

dexlansoprazole更強(同樣是QD時)

(https://secure.medicalletter.org/TML-article-1650f#table1f 後續研究得知,都吃QD的話,dexlanso的potency最強,但其他PPI很常BID或Q12H用,這樣dexlanso其實就沒那麼強...他就強在有兩個波峰抑制胃酸較持久而已。還不像其他人有拿到GU、DU的適應症,他只能用於GERD。針對Ulcer healing,其他PPI則會給Q12H或cIF來克服不持久的問題)


那你說口服跟IV有什麼差別? 我說吸收率與食物影響,以下是口服PK比較表



 

Panto-

Lanso-

Esome-

Rabepra-

Dexlanso-

商品

Pantoloc EC

Takepron QD

Nexium

Pariet EC

Dexilant DR

常用劑量

40mg QD

30mg QD

20-40mg QD

20mg QD

30-60mg QD

BA (吸收率)

77%

85%

初始64%;長期90%

52%

~80%

口服達
波峰時間

2-2.5hr

1.5-3hr

1-1.6hr

2-5hr

第一波峰1-2hr
第二波峰4-5hr

食物*

延遲吸收≧2hr

BA降低50~70%
所以餐前30min吃最好

BA降低~50%

延遲吸收≧4hr

延遲吸收,但pH不影響

管灌

X

O

O

X

O

磨粉

PPI本身不耐酸,磨碎碰到胃酸會直接死亡。Lanso,dexlanso,esome有作micro-encapsulation,可溶於水後管灌

Protein
binding

98%

97%

97%

96%

97%

腎調

多為無活性代謝物腎排,故免調,但AKICKD發生率: dexlanso>Lanso>Panto>Ome>Esome>Rabe
但發生時間反而相反,Rabeprazole最快約10天,劑量越高AKICKD風險越高,所以爛腎人還是別給高劑量吧

肝調

-
-

-

Child C: 15mg QD

-

Child C: 20mg QD

-
Child C:
不建議

Child B: 30mg QD
Child C:
不建議

代謝

2C19為主

2C19,3A4

2C19為主

非CYP為主→2C19

2C19為主

t1/2

1hr

0.9-1.5hr

1.2-2.5hr

1-2hr

1-2hr

台灣人有50%以上2C19 poor metabolizer,則半衰期會增加到3-10hr

活性態轉化率∝1/pKa

3.96

4.01

4.0

5.0

5.0

PPI分泌到酸性胃酸中活化成sulfenamide才能不可逆結合抑制active proton pump,但在酸中又不穩定,t1/2
rabe, dexlanso(都QD的話)
pKa高,更快活化,活性最強。

自費價約
(
/)

PO: 11
IV: 130

PO: 11
IV: 200

PO: 6.7
(
唯一健保價<6.5)

PO: 9.5

PO: 13.7

*不同資料來源說法各異,僅供參考

北榮IV PPITakepronPantoloc,他們差別是

l   Takepron potency較強 (脂溶性較高也是原因之一)

l   Takepron2C19DDI較少??(有爭議,有人說pantoloc的2C19抑制程度最低,請見FB優質對話串)

l   Takepron較貴

 

Ref:

l   https://www.uptodate.com/contents/proton-pump-inhibitors-overview-of-use-and-adverse-effects-in-the-treatment-of-acid-related-disorders?search=PPI&source=search_result&selectedTitle=2~134&usage_type=default&display_rank=1

l   https://www.tafm.org.tw/ehc-tafm/s/viewDocument?documentId=1c8b73e92a824c0f946ff047dc08010f

 


2023年2月17日 星期五

pseudohyponatremia




正常情況機器監測Na+/plasma volume → 經過參數校正調蛋白與脂肪的比例  Na+/plasma water

當hyperlipidemia (TG高) 與 hyperproteinemia (IVIG、multiple myeloma產生的IgG,M)時,蛋白與脂肪佔據了很多plasma volume,所以使用一樣的參數校正會高估真正的plasma water體積,分母變高,所以Na濃度假性偏低...

血清素症候群(Serotonin syndrome)

93歲阿嬤最近常常噁心嘔吐(有無吃飯都一樣)survey她的用藥發現已經用了2個月精神病+憂鬱藥

Vortioxetine (Brintellix 10 mg) 1# QD
Quetiapine (seroquel 25mg) 1# Q Noon, Q night
Quetiapine (Seroquel XR ER 200mg) 0.5# HS

有沒有可能是Serotonin syndrome??

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我覺得不像~
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血清素症候群Serotonin syndrome, SS
又稱serotonin Toxicity,即體內5-HT量過多或作用於R.活性過強,產生的致命症狀。

 



Ref: https://www.youtube.com/watch?v=MzccCwy5GTg

 

5-HT在體內影響心情、認知功能、肌肉收縮(骨骼肌、腸胃)、交感神經、體溫恆定、血小板功能,最後被肝臟中的MAO分解。當使用SSRISNRITCAMAO-ItrazodoneMirtazapine這些藥物時,會抑制5-HT的回收或代謝,即便單用也可能產生SS,其中MAO-I的風險>SSRI。另外止咳藥dextromethorphan也屬高風險,若併用以下藥物則風險亦上升:

l   草藥(St. John’s wort)

l   偏頭痛藥(sumatriptan, XXtriptan)

l   帕金森(selegeline)

l   抗生素(linezolid, ciprofloxacin )

l   止吐藥(Ondensetron, granisetron, metoclopramide)

l   嗎啡類(Buprenorphine, methadone, meperidine, tramadol)

l   癲癇藥(CarbamazepineVaproic acid)

l   躁鬱症藥物(鋰鹽lithium)

l   毒品(安非他命、古柯鹼活該)

l   低溫也可能導致SS (失溫、Post MI/stroke低溫治療)

 

症狀:
通常發生快速,30% 1hr內、60% 6hr內、99% 一天內出現症狀,可以分成輕中重度症狀包含交感神經活化、神經肌肉過度刺激、意識改變:


SS發生後可能伴隨的疾病,因肌肉抽搐癲癇,所以橫紋肌溶解,所以AKI、進而shock,接著因為缺氧所以lactic acidosis,全身發炎反應造成DIC呼吸衰竭

 

所以這阿嬤用了2個月,現在還有症狀,就不太像SS

 

診斷:

SS無法透過抽血檢驗確診,主流會看Hunter criteria診斷

DD:
容易混淆的症狀如

1.          Neuroleptic malignant syndrome (NMS) AntipsychoticsAntidepressantsPhenothiazine類藥物 (chlorpromazine, prochlorperazine)haloperidolTCA SSRI…等,過度抑制中樞Dopamine R.,位於下視丘(造成高溫、自律神經失調)、黑質紋狀體(類帕金森症狀,如抖動、僵直,就是EPS)、與脊髓。也會促使周邊肌肉的鈣離子釋出加重肌肉僵直。長期使用的多巴胺補充劑(for帕金森氏症)突然停藥也會。

2.          Anticholinergics (抗膽鹼)TCAoxybutyninglycopyrrolate, scopolamine, benztropine…可能也會發燒、瞻望、激動

3.          戒斷症狀:如BZD、酒精,長期使用(>2)會抑制內生性GABA-A受體,突然停藥後沒有人能抑制過度活化的神經,2-3天內就會出現症狀(短效BZD停藥後最快6hr出現),如瞻望、焦慮、N/V、發汗、幻覺、頭痛、失眠、肌肉痛、高血壓、心跳快、癲癇(可於DC24hr~1週出現)

較容易戒斷症狀的BZD如:

l   短效BZDalprazolam(Xanax®)Triazolam(Halcoin®)且這兩人有triazole結構,與R.親和力特殊,換成其他BZD無法有效緩解戒斷

l   無活性代謝物之BZD:如Triazolam, Alprazolam, Estazolam, Lorazepam, Temazepam…

l   強效BZD alprazolam, clonazepam, etizolam, lorazepam, triazolam較強效較容易戒斷症 (相對diazepamchlordiazepoxide)



4.          Malignant hyperthermia(惡性高熱):較常見於吸入性麻醉藥,如halothane, desflurane, enflurane, ether, isoflurane, sevoflurane, 或肌肉鬆弛劑如succinylcholine,造成發燒、心跳過快、肌肉過度抽搐

5.          毒物:鵪鶉、知更鳥、燕雀等料理,該鳥類吃過hemlock毒參,其生物鹼對鳥本身沒事,但人吃了出現交感神經興奮、肌肉抽搐…等症狀。其他如中毒的小龍蝦、毒香菇也有類似情況。

6.          CNS感染:意識混亂、頭痛、肩頸僵硬、發燒

7.          甲狀腺風暴:高燒、激動、瞻望、HF、意識喪失



Ref: Strong Medicine


治療:



當然是先把懷疑的5-HT藥物停掉,如果是輕度SS,其實停藥後24小時內就會好轉,頂多給supportive care (NS輸注、退燒藥、降血壓藥),若嚴重SS則給予具5-HT antagonist效果的藥物 (cyproheptadine, propranolol, risperidone, clozapine, chlorpromazine)、有癲癇則用BZD、不過肌抽過熱不建議給dentrolene,說是沒有效。

 

可另行參考我曾寫過的