⚔️破劍藥師的魔法藥鋪: 憂鬱症介紹-總集篇

2021年3月7日星期日

憂鬱症介紹-總集篇

<憂鬱症的三位一體DA, NE, 5-HT >

百憂解，千憂解，萬憂停…還有沒有啊，快出對子對死他…

是說前日被問到百憂解跟千憂解有什麼差別?是不是千憂解比較好?
哼!可笑，你把萬憂停放哪去了。

這邊就來整理一下抗憂鬱藥，首先他們分成傳統型的TCA, MAOI，與新型的SSRI, SNRI, NaSSA, SARI, RIMA, NDRI(是不是發現SNRI後面的都沒看過啊)，主流是SSRI與SNRI，但新型在副作用等安全性方面還是優於傳統型。

事實上他們主要就是在玩DA,NE與5-HT濃度的遊戲，偶爾穿插一些anticholinergic與antihistamine。

從這張圖可以看到：

l NE的受體是α R.，掌管能量、活力、警覺、血壓。增加NE適用於整天懶洋洋，無精打采的憂鬱症病人，但要小心血壓升高

l 血清素的受體 5-HT R.有1-7型，廣泛分布於CNS與GI，增加5-HT常有GI副作用(噁心、腹瀉…但多數1-2周後會減緩)。在CNS，血清素掌管胃口、心情、睡眠、焦慮、性慾…所以增加5-HT可能有GI副作用、睡眠變淺，夢變多，但性功能障礙最為常見(性慾減低、延遲射精)，倒是有人拿來治療早洩。不過既然5-HT增加，就伴隨著serotonin syndrome的風險

l DA受體為Dopamine R.有時跟NE共用α R.，掌管愉悅、快樂回饋

但就算知道這三者的功能，藥物的選擇上，卻沒有這麼單純，要考慮的點依舊很多...

<考試考糟很憂鬱，吃SSRI有效嗎?>

憂鬱症的原因眾說紛紜，古希臘人認為是(黑)膽汁過多所致、中世紀歐洲人認為是神明的詛咒、亞洲人則有心魔的說法，也有人認為是懦弱與罪惡的表現… 但現代醫學認為，憂鬱症是長期各種內在/外在因素導致的內分泌失調症狀，目前主流認為血清素(5-HT)、多巴胺(DA)、正腎上腺素(NE)這三種單胺化合物(monoamine)影響最多。

憂鬱症的診斷包含了「夠多症狀」、「夠久」以及「夠嚴重」三個層面。主要依循DSM-V(Diagnostic and Statistical Manual-V)：

至少須出現(1)憂鬱情緒或 (2)失去興趣或愉悅感，
並合併兩周內出現下列五項以上之症狀：

1. 總是整天憂鬱，可主觀報告(感到悲傷、空虛、無助或易怒)或他人觀察(她看起來像在哭)

2. 總是整天對所有活動降低興趣或愉悅感，原本有興趣的活動都無法從事

3.一個月內體重變化超過5%，或幾乎每天食慾降低或增加

4. 總是失眠或嗜睡

5. 總是激動或遲緩

6. 總是倦怠或無精打采

7. 總是感到無自我價值感，或過度不恰當的罪惡感

8. 幾乎每天思考能力和專注力降低，或猶豫不決

9. 反覆想自殺，包含念頭或計畫都算

同時排除藥物、毒品、身體疾病(如甲狀腺低下、妄想、思覺失調)導致的憂鬱症狀，便會被診斷為憂鬱症，或稱重鬱症(Major Depressive Disorder)，也稱為unipolar major depression，拿來與躁鬱症(bipolar disorder)區分

所以啦，你考試考糟了，當下的心情沮喪憂鬱，大概跟前額葉皮質或是杏仁核暫時的神經傳遞物質的訊號有關。只要不是長期反覆考糟，又受到家人朋友師長壓力，導致你連尻槍的動力都沒了，一般來說是不構成憂鬱症的確診的。而既然不是憂鬱症，SSRI、SNRI之類的藥物大概沒效，況且他們也需要至少2周才onset。真要馬上忘憂，增加突觸多巴胺釋放的安非他命還比較快(欸！犯法歐)，口服onset 15-30 min，IV應該是馬上…但是毒品碰不得啊，想想那部勸世神作。

不過說到增加多巴胺濃度，那想想看類似機轉的DNRI bupropion對考試憂鬱有沒有效呢??

作品名就不寫了，問圈內人肯定知道，這本可是超越了世界線的神作啊

<憂鬱症-ep.3 憂鬱藥御三家，我該怎麼選?>

在憂鬱症確診後，我們面臨了藥物該如何選擇的問題，傳統型的TCA, MAOI，還是新型的SSRI, SNRI, NaSSA, SARI, RIMA, NDRI。在實驗設計上，可以用憂鬱症評分表depression rating scale score(Hamilton或Montgomery-Asberg)分數的改變來評斷藥物控制好壞。不過臨床上看起來，所有抗憂鬱藥效果都差不多，選擇是依據之前用藥的經驗、家人用藥的經驗、副作用、年紀、DDI、共病症、順服性、方便性、懷孕與否。

所以接下來，就帶大家來看看各類藥物的特點吧

<傳統型>

1. 三環抗憂鬱藥TCA

與MAOI同屬傳統型，且具有止癢(antihistamine)與止神經痛(似SNRI)的效果。目前作為新型藥物不行時的二線選擇，或是用在其他適應症，神經痛、夜尿、bladder pain syndrome…，因為牽扯到的R.太多、副作用太多，真要使用，建議HS。其抗憂藥效源自NE & 5-HT Reuptake inh.。
輕微副作用包括：anticholinergic (口乾、舌燥、便祕、尿滯留)、antihistamine(嗜睡、鎮靜)、變胖(好像有sedation效果的抗憂藥特別容易變胖，也許是代謝變差嗎?)
較嚴重的副作用：α blocker(姿勢性低血壓)、心搏過速、心律不整(FQ like QT prolong…嚴重則Torsades)、誘導癲癇，過量服用會死人

常見藥物：

l Tofranil (Imipramine 10 or 25 mg/tab)：
75-100 mg/day; max. 200 mg/day (門診), or 300 mg/day (住院);
老人或青年25-50 mg/day; max. 100 mg/day.
若擔心副作用，也可以先從25 to 50 mg/day開始給

l Colian (Doxepin 25 mg/cap)：
25-150 mg/day in divided doses or HS; max. 300 mg/day.

l Pinsaun (Amitriptyline 25mg/tab)：
25-50 mg/day in divided doses or HS (or 75 to 100 mg/day)

我覺得原則上，年輕人、住院者、肝腎OK者，起手可以1顆BID，會怕副作用就先1 tab HS給

2. 單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor, MAOI)
monoamine包含了很多神經傳遞物質，神經學的御三家5-HT, DA, NE都算。MAO分成A、B型，MAOA inh主要抑制御三家的代謝；MAOB inh主要抑制DA(帕金森氏症用)，所以想要抗憂鬱，只抑制MAOB效果不佳。現有的MAOI如下表：

現有的MAOI
Non selective MAOI	phenelzine、tranylcypromine都已註銷藥證
MAO-B inh	Selegiline(parkryl 5mg/tab) Rasagiline(Azilect,Rakinson 1 mg/tab)
Reversible Inhibitor of MAO-A (RIMA)	moclobemide (國內還有四個藥證，都做150mg/tab如MOCLOD, EUTAC,BIORIX)

早期1970-1980年代，phenelzine、tranylcypromine主要用於非典型憂鬱症(atypical depression，吃多、睡多，四肢沉重)效果很好，但因為MAOI有太多Drug-Drug Interaction、Drug-Food interaction所以漸漸少用，在台灣Non selective MAOI已全數註銷，只有新型的moclobemide (RIMA)活下來。

而MAO-B inh主要用於帕金森氏症，但selegiline高劑量時也可抑制MAOA達到抗憂鬱效果，美國FDA就通過了selegiline Transdermal patch (EMSAM)。但Rasagiline還是只能用於帕金森。

副作用

Non selective MAOI最常見的副作用為dose related 姿勢性低血壓、水腫、變胖、性功能障礙，若有躁鬱症者，可能用一用變成躁症。新型的moclobemide則副作用少些，沒有抗膽鹼，較無性功能障礙。selegiline patch則是黏貼處紅疹、失眠較常見。

DDI
MAOI本身半衰期長，DC後效果還可維持2-3周，若與其他抗憂鬱藥併用，很可能讓[5-HT]竄的超高，導致serotonin syndrome，所以轉換藥物的話，一定要間隔至少10-14天，換同樣半衰期超長的fluoxetine(百憂解)，更是要間隔5周以上。
好在新型的Reversible Inhibitor of MAO-A (RIMA), moclobemide靠著可逆性的抑制MAO，大大減低了半衰期(僅1-3hr)，MAO-A活性16-48小時就可恢復，所以與藥物、食物的交互作用減低，轉換藥物也只需間隔3天。

Drug-Food interaction(DFI)
很多食物含有豐富tyramine (酪氨酸)也屬於單胺類，被non-selective MAOI抑制其在腸道的代謝，循環中高濃度的tyramine會促進突觸前的NE與其他catecholamine釋出，導致嚴重致死的高血壓危象(tyramine induced hypertension crisis)，又稱cheese reaction，不過台灣人較少吃起司，應該改叫stinky tofu reaction，除了發酵豆製品有酪胺酸，肉類製品也都有(尤其是煙燻、醃漬魚類)。

好在現存的RIMA和selegiline patch較不會有DFI，正常攝取不用擔心。

常見藥物：

Moclobemide (150 mg/tab)：初用1 tab BID PC可QW增加劑量，max 600 mg/day
不用腎調、嚴重肝損傷再降33-50%

雖然半衰期短，uptodate建議若使用>3wk，還是要花2-4周慢慢taper，減低戒斷症狀

3. SSRI(selective serotonin reuptake inhibitor)
好了，拖了這麼久，主角登場。
正因為傳統型的抗憂藥(TCA, MAOI) 雖有效，但副作用多、DDI也多，一整個用起來就很麻煩。科學家終於在1988年弄出一個新機轉的藥物，fluoxetine(Prozac百憂解)，靠著抑制5-HT的回收，增加突觸間的5-HT來改善憂鬱。不同於TCA，SSRI少有CV(姿勢性低血壓、心律)、抗膽鹼和嗜睡的副作用，所以同SNRI是目前抗憂藥的一線主流藥物之一。

"所以我都開fluoxetine 1cap(20mg)早上吃沒在怕的，畢竟吃了反而會有精神，我反而不敢晚上吃呢"

但SSRI也不是無敵的，如果晚上吃，可能夢變多、睡眠變淺、隔天精神不佳。另外GI upset和性功能障礙也是他的弱點。可能在開始使用的前1-2周出現噁心感、腹瀉(因為GI tract有5-HT R.)，但會漸漸緩解，建議飯後吃藥。
性功能方面似乎抑制5-HT回收(SSRI, SNRI)，就會造成性慾下降、無法高潮或射精困難。畢竟血清素、多巴胺是掌管你小弟弟的兩大神經傳遞物...

詳細機轉就不提了，你只要知道SSRI就是聖人藥丸即可(paroxetine和ﬂuoxetine最明顯)，因為發生率50-60%，幾乎有用都可進入聖人模式，持續服用，持續聖人...
好在這是dose dependent劑量減低便可處理，如果已經夠低劑量了，有些短效的藥物(sertraline, paroxetine, escitalopram)可以考慮試試drug holiday(五、六不吃)週日時性功能可望恢復；不然也可以加上wellbutrin或Remeron可緩解性功能障礙歐
BTW，也有人拿SSRI來治療早洩(Premature ejaculation)歐，不信你去看Uptodate

常見藥物：

l Fluoxetine(台灣prozac已經被健保砍死了，只剩台廠Juxac, Fluxen…20mg/cap)
他是第一個被研發的SSRI，特色是半衰期超長，原型藥1-4天，活性代謝物7-14天，所以多半QD吃，對病人順服性佳，也因為t1/2長，停藥不太出現戒斷，相反的，也需要更長時間(4-6周)才達到明顯藥效。
"所以我都開fluoxetine 1cap(20mg)早上吃沒在怕的，畢竟吃了反而會有精神，我反而不敢晚上吃呢" 是的，他可能讓你失眠

l Sertraline(Zoloft樂復得50mg/tab)
一般給50mg QD，若怕腹瀉、噁心等副作用，就從半顆QD開始。小朋友也是半顆~1/4顆QD
似乎是SSRI中唯一摻到DA reuptake inh效果的，也因此可以治療同時精神分裂+憂鬱症的人。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16910628/
DDI相對較少
可能導致SIADH造成低血鈉

l Paroxetine (Seroxat克憂果 20/tab)
10-20 mg/day，但因為這顆是SSRI中抗膽鹼最強的，口乾、便秘、尿滯留、嗜睡較明顯，所以建議HS。然後我發現只要容易嗜睡的抗憂藥，似乎會讓整體代謝變慢，進而導致發胖。
CCr<30，建議從10mg HS開始給

l Fluvoxamine (ANWU安鬱 50mg/tab)
初50mg/day HS，抱歉，在我眼中，這就是顆爛藥…
半衰期短，易戒斷症。為強CYP1A2 inh會影響到Agomelatine(valdoxan會搭配用在頑固型憂鬱症) Bendamustine ,theophylline, smoke, clozapine, lidocaine, Mexiletine, Propranolol…再加上也是CYP2C19 (moderate), CYP2C9 (weak), CYP2D6 (weak), CYP3A4 (weak) inhibitor(雖然applied都寫strong)總之DDI很多，怪不得台大都沒有進這個藥。

l Escitalopram (lepex得緒安 10 mg/tab)
10 mg QD，是citalopram的消旋藥，基本上還是最純的SSRI，幾乎沒有摻到其他的R.，好處是DDI少(跟sertraline類似)，適用於吃一大堆藥的人。像是若有人癲癇吃carbamazepine會Induce一堆CYP的，就可以用lepex，BTW TCA和wellbutrin會induce seizure不可以用在有癲癇病史者歐。

這些藥物中，只有paroxetine需要腎調，其他自己小心注意即可…

4. SNRI(serotonin norepinephrine Reuptake inhibitor)

接著我們介紹SSRI的好朋友，同為現今一線抗憂藥的SNRI，透過抑制5-HT與NE的回收，來改善憂鬱。

低劑量時主要抑制5-HT回收，所以有著跟SSRI一樣的副作用，GI腹瀉、CNS問題(有精神睡不著、激動、引發焦慮，雖有焦慮症的適應症，但使用初期可能會惡化)、性功能障礙、也一樣可能有serotonin syndrome的風險，不可以並用SSRI, MAOI。

高劑量時會抑制前額葉的NE reuptake transporter(NET) 所以NE增加，作用在β1 R.心跳加快，α1 R.血壓增加，不過書上也沒說多少算高劑量姑且認為是接近極量時吧。另外，NE作用於突觸前α2 R.可抑制神經痛覺訊號，故對fibromyalgia和neuropathic pain有效。再者，因為前額葉的神經突觸前沒有DA reuptake transporter，所以DA的回收需要搭NE的便車，通過NET，因此SNRI也會增加DA的量，有助於改善憂鬱症興趣缺缺與沒動力的症狀。

The Journal of clinical psychiatry 64 3 (2003): 230-1 .

常見的藥物有三種：venlafaxine, duloetine, milnacipran
Venlafaxine (Effexor速悅37.5mg,75 mg/cap)

l 是最早研發的SNRI，幾乎不作用在muscarinic, histaminic, cholinergic, or adrenergic receptor，副作用類似一般的SSRI所以建議可PC吃，減少噁心感，同時也要小心高血壓與心搏過速。

l 半衰期短(5-8hr)貿然停藥也會有戒斷症。

l CYP inhibitor 多為低到中度，DDI不算明顯，需要腎調。

l 若是老人或擔心副作用，可以從37.5 mg QD開始給，1周後加到建議起始劑量75 mg QD(max 225 mg/day)。

l 效果onset似乎比SSRI快一些，但是也一樣建議在2周後回診看藥效反應，是否調劑量。

l 本膠囊屬於microencapsulation跟bokey一樣可以打開管灌。

Duloxetine (Cymbalta 千憂解 30mg/cap; Duxetine萬憂停 30, 60 mg/cap)

第二個SNRI，比起venlafaxine他對NE transporter與5-HT transporter的in vivo親和力(Ki)、與ex vivo 50%有效劑量(ED₅₀)不太一樣，請見表格：

	venlafaxine	Duloxetine
NE通道 (Ki) nM	2480	7.5
5-HT通道(Ki) nM	82	0.8
Ki ratio (NE/5-HT)	30	9
NE通道 (ED₅₀) mg/kg	54	0.7
5-HT通道 (ED₅₀) mg/kg	2	0.03

Neuropsychopharmacol 25, 871–880 (2001).

Ki越低代表與該蛋白親和力越高，ED₅₀越低代表有效劑量越低。

l 可以看到千憂解對回收通道的親和力更強，且也比較平衡，不像effexor偏心5-HT，只抑制了一點點的NE。所以千憂解學理上對憂鬱+神經痛的病人更有效。

l ED50較低，所以劑量就不用給太高，初給 30 mg QD (max 120 mg/day)

l 若CCr<30或ESRD則不建議用。膠囊不可打開。

所以如果你問我百憂解跟千憂解誰比較強?
我會說，針對抗憂鬱效果大概沒差多少，但百憂解半衰期長，QD吃順服性較好，突然停藥也較不會有戒斷症狀；千憂解則可能給到30 mg BID，半衰期較短些。兩者副作用差不多，千憂解少一些cholinergic, histaminic, dopaminergic, and adrenergic的問題，但多了血壓心跳的問題，但也因為NE，他可以治療Fibromyalgia, Neuropathic pain(如DM引起的) 。孰優孰劣，端看你從哪個角度切入囉！

Milnacipran (Ixepran宜思通 50 mg/cap)

什麼，你說還有第三個SNRI...是啦，他在台灣有藥證，一般來說給25-50 mg BID(max 100 mg BID)也可治療神經痛，副作用也少。但是這藥我這輩子沒見過，所以點到為止。

5. 其他類
前面把常見機轉的抗憂藥介紹完後，接者剩下四種特殊機轉無法歸類的藥物，agomelatine(退黑激素類似物)

Trazodone (SARI)

Bupropion (NDRI)

Mirtazapine (NaSSA或稱NSM)

1. Agomelatine(valdoxan煩多閃 25 mg/tab)
屬於Melatonin agonist & 5HT2c antagonist，看到退黑激素，他就是HS吃，理應拿來調睡眠時差用的。但是，偏偏她就拿到憂鬱症的適應症。

機轉是退黑激素改善失眠，5HT2c antagonist能增加NE, DA的釋放，但是短期(<6個月)使用效果不比placebo好多少，要長期使用才會凸顯它的價值，好在副作用少，適合長期使用。初給25mg HS (max 50 mg HS) ，搭配其他抗憂藥作為療效不佳時的輔助角色

“我們主打副作用低、沒有戒斷症，但療效不怎麼樣，U know, do no harm嘛”

看到這邊，我一直在想，那這藥品跟崔浩然的溫開水有何不同，要說do no harm誰不會…好吧，你看看這篇2014的BMJ meta-analysis：BMJ 2104;348:g1888

事實證明valdoxan還是比placebo好用一些的

也因為沒有5-HT作用，所以不用擔心serotonin syndrome、GI與性功能障礙，也沒有戒斷症狀。同時他不參與cholinergic, histaminic, and adrenergic，所以副作用少(但還是要注意dose related hepatitis歐)。但注意褪黑激素藥物都建議HS吃，白天吃嗜睡若又開車、操作器具是很危險的。

DDI唯一要注意的是他由CYP 1A2代謝，所以1A2 strong inhibitor如fluvoxamine 和 ciprofloxacin不可以並用。

Ref: https://www.taiwan-pharma.org.tw/magazine/116/010.pdf

2 . Trazodone (Mesyrel美舒鬱 50mg/tab )

你可以稱它為serotonin modulator，主要透過抑制節後5-HT2a R.(憂鬱者5-HT2a R.特別多)，以及選擇性抑制5-HT回收(弱)來改善憂鬱。但基於副作用較多，主要作為2線輔助藥物，且同樣需要1-2周後才有效果，4-6周達最大效果(脂肪筏理論)。為3A4代謝，所以搭配多數的抗憂藥(除了fluvoxamine)，沒有DDI。

副作用包括：

1. 一樣也有Serotonin syndrome(至少不可並用MAOI)、有戒斷症狀(t_1/2：5-9hr)

2. 嗜睡：因為會抗節後α1-adrenoceptors，在治療劑量下150 mg/day 就可能有明顯嗜睡，甚至影響認知，所以多半是開1 tab HS吃

3. 姿勢性低血壓也因為α1 blocking

4. 若α1 block太over可能導致海綿體血管擴張，Priapism(持續勃起)，嚴重甚至需要局部注射norepinephrine(levophed)或手術治療了

International Journal of Impotence Research vol 10, pages257–259(1998)

5. GI upset(噁心、腹瀉)與5-HT有關

憂鬱症治療劑量： 50 mg TID 飯後吃，減少副作用。若沒效，每3-4天增加50mg，max 400(門診)-600 (住院)…

唉~多寫的，反正你看到這藥90%都是開1 tab HS 合併其他抗憂藥使用，多半搭配可能導致失眠的SSRI，剛好balance副作用。但是兩者都是5-HT作用的藥物，請留心”serotonin syndrome”歐。

3. Mirtazapine(Remeron 樂活優口溶錠30mg/tab)
再來是四環類抗憂藥的mirtazapine，機轉是節後non-selective 5-HT_2,3 R. blocker、節前α₂ R. blocker、H1 blocker，以及中效α1 blocker、部分anti cholinergic。不影響單胺類的回收。

l 根據valdoxan和trazodone的經驗：
抑制節後5-HT 2 R.可以增加NE, DA的釋放
抑制節前α₂ R.則可促進NE, 5-HT釋放，使的他抗憂鬱效果不錯。

l 而我們都知道選擇性抑制5-HT 3 R.的ondensetrone可以止吐，某種程度上也可以增加食慾，所以mirtazapine最早是作為動物止吐藥，或貓咪的促進食慾藥。用在人身上也會促進食慾，加上有sedation副作用(也許代謝變慢)，會變胖。

l 嗜睡：因為α1 blocker、H1 blocker、5-HT₂ blocker，這藥會讓人嗜睡，甚至白天嗜睡，所以常常開15-30 mg HS，可增加慢波睡眠(深度睡眠)、減少REM(作夢)頻率，整體可改善睡眠品質(比起SSRI)。
口訣：Remeron念起來像”睡美人”...你說不像？給我去念100次！
有趣的是，如果高劑量(45-60 mg/day)可能促進NE, 5-HT釋放的量太多，反而沒那麼嗜睡了。

l 抗膽鹼：有一些anticholinergic效果，口乾、便秘...但少見。

l 整體來說mirtazapine副作用少，也沒有SSRI的性功能障礙，適用於失眠消瘦沒性慾的憂鬱患者。但注意不可用於孕婦、哺乳。

l DDI：CYP2D6、會加強BZD作用、一樣須與MAOI間隔2週以上。

l Remeron是橘子口味口溶錠，初始建議15mg HS，但台灣只有Remeron 30 mg/tab，理想上是讓病人1 tab HS (max 45-60 mg/day) 但有些老人、eGFR<30、有2D6 DDI的人吃一顆可能明天白天都還嗜睡，所以非得吃0.5 tab HS，但剝半後剩下的部分很容易潮解，放到隔天會吸水膨脹，品質堪憂？有看過醫師請病人1 tab泡30ml水，分兩晚喝掉，但這安定性大丈夫?? 有些人會半顆放夾鏈袋，可能好些。但可以的話，那半顆就丟掉了吧...

Ref: https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/mirtazapine

4. Bupropion (Wellbutrin XL威克倦 150 mg/tab)
來到這個系列最終回，喂！butrin

Bupropion舊稱amfebutamone(安非他酮)，屬於aminoketone結構的抗憂藥，長得跟安非他命有點像，可想而知可能可以促進NE濃度、也是ADHD的二線藥(150 mg QD)，會刺激中樞神經，有誘發癲癇的風險。

機轉相對單純，為DNRI(DA, NE Reuptake Inhibitor)增加DA, NE濃度來治療憂鬱，幾乎不影響5-HT，所以沒有GI副作用、性功能障礙(與remeron類似)。但是一樣要與MAOI要錯開至少2週，降低serotonin syndrome(雖然這藥幾乎與5-HT無關)

因為NE↑副作用為：有精神、不嗜睡、變瘦、癲癇

不嗜睡：

l HS吃可能失眠

l 會增加REM頻率，和提早出現REM…作夢變多，睡眠品質變差

l 相反的，這是抗憂藥中最不會嗜睡的藥。也因此可用來治Excessive daytime sleepiness (EDS) 100 mg TID。

癲癇：

l 為dose related，0.1% at 100-300 mg; 0.4% at 400 mg for pt w/ Hx of seizure，這是XL劑型的數據，機率算很小，但也不建議>450 mg/day。若是 immediate-release的話會更易癲癇。

l 禁止用於anorexia(厭食症)、 bulimia nervosa(暴食症)與有癲癇病史者(雖然只有0.1-.04%)，因為會誘發癲癇。

l 也避免飲酒，因為酒精會降低癲癇發作的閾值，突然大喝或突然戒掉大喝都有風險。同樣BZD、安眠藥、鴉片止痛藥都不應突然大用或大停。

戒菸：
可能是活化了抽菸愉悅感的多巴胺回饋系統，他可以單用或搭配尼古丁替代療法來戒菸。至少從啟動戒菸的前1-2週開始用150 mg QD x 3天，然後150 mg BID。戒菸後再繼續吃至少12週，甚至持續吃1年被認為是有效且安全的。相反的，若治療7週後仍無起色，那就沒有效了。有些人戒菸後會想吃很多食物，導致變胖，那這藥會變瘦，剛好適合他。

結論：wellbutrin適用於多種憂鬱症(包括重鬱、非典型憂鬱、季節性憂鬱、ADHD，性慾減退)，嗜睡沒精神、抽菸但沒有癲癇的肥宅

口訣：

Remeron念起來像"睡美人"，所以嗜睡、變胖、HS吃

Wellbutrin有個 "喂！"，所以嚇醒(失眠、焦慮、變瘦)、嚇到癲癇

ref: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/bupropion

神秘的前額葉皮質(prefrontal cortex)

怎麼抗憂鬱藥常常提到前額葉怎樣怎樣，古時候也會將精神疾病患者(精分、重鬱、恐慌)抓去切掉前額葉。Hey！You are cured now...真的嗎?

前額葉掌管人體的認知功能、情感與決策。其中左前額葉產生正向情緒，與杏仁核、右前額葉掌管的負面情緒相互制衡。要是前額葉的神經傳導出事，很可能造成精神分裂症、躁鬱症、憂鬱症、PTSD、阿茲海默症…

經典案例就是1848年美國的費尼斯·蓋吉君(Phineas Gage)，就是那個高中生物課本提到過的，在工地被鐵條貫穿腦袋的傢伙。前額葉被破壞後，性情大變、甚至出現反社會人格，這就是掌管情緒的前額葉被破壞的結果。

而憂鬱症的人被發現，左前額葉活性降低(正向情緒少)、右前與杏仁核活性增加(負面多)。如果可以適當的調整這些腦區的活性，是不是就可以控制疾病了呢?

事實上，自從1848年開始，科學家開始對前額葉與情緒的關聯產生興趣。於1930s~1950s前額葉切除術(prefrontal lobotomy)甚至一度成為重度憂鬱症、焦慮症、精神分裂症…等的主流療法，更是獲得1949年的諾貝爾獎。連日治時期的台大醫院也曾有兩個案例呢。

https://www.businesstoday.com.tw/article/category/154685/post/202010210040/%E4%B8%80%E6%8A%8A%E5%86%B0%E9%8C%90%E3%80%80%E8%83%8C%E5%BE%8C%E7%9A%84%E8%8D%92%E8%AA%95%E9%86%AB%E5%AD%B8%E5%8F%B2

身為一位21世紀的醫療人員，不，就算是一般民眾也很難接受憂鬱症的治療是靠一根長長的鐵針，從上眼瞼插入腦中，再轉一轉的吧。想也知道，這樣一竿子絞碎一堆腦的行為，毫無精度可言，不分好壞全部攪爛的結果是，1/3沒差、1/3更惡化，同時伴隨可能的後遺症：智能退化、情緒麻木、記憶退化，甚至可能誘發癲癇…想當然而，這種邪惡的術式後來就被封印了。

我想說的是，藉由以上例子，大家可以了解前額葉對情緒的重要性了。所以這些抗憂鬱藥很大程度會影響前額葉內神經傳遞物質，進而達到療效歐。

Ref: https://www.businesstoday.com.tw/article/category/154685/post/202010210040/%E4%B8%80%E6%8A%8A%E5%86%B0%E9%8C%90%E3%80%80%E8%83%8C%E5%BE%8C%E7%9A%84%E8%8D%92%E8%AA%95%E9%86%AB%E5%AD%B8%E5%8F%B2?fbclid=IwAR0FUsRYbfKHU3qF1J5l7ATLm8nOzwJxpCVxGH65fjWfr0oJhSipsgYobg0

<憂鬱症御三家的守備範圍-不同的見解>
前面零星的提到，DA、5-HT與NE在憂鬱症領域的角色，這篇2007年的review paper提出了一個假說模型，認為憂鬱症主要影響positive and negative affect。
J Psychopharmacol. 2007 Jul;21(5):461-71.

positive affect：快樂、興趣、活力、警覺、自信

negative affect：恐懼、焦慮、躁動、孤獨、愧疚、厭惡、敵意

而常見的major depress disorfer(MDD)主要是positive affect減少，不少研究發現增加DA與NE對於MDD的症狀緩解效果優於增加5-HT, NE，而且在使用SSRI(fluoxetine)治療8周後，最常見的未治癒症狀為睡眠障礙、虛弱無力、興趣與快樂欠缺，正好是DA,NE的守備範圍。故有了以下圖片之假說模型。

5-HT主要與焦慮、恐懼、躁動、愧疚感有關。若表現出不快樂、沒有動力、對以往喜愛的事物失去興趣，那麼最好增加一些DA，像是給NDRI (bupropion)， SNRI劑量要超過極量才對DA有效果，所以不考慮。

你會發現，科學界對人腦與精神疾病的認識日漸茁壯，早期18、19世紀只能運運動、做心理諮商，到19世紀後期更是出現浸水式、旋轉椅、電擊、騎馬、特殊飲食、灌腸、催吐...等神奇療法，但是也只對輕微的憂鬱症有些效果。甚至到了20世紀初誕生了惡名昭彰的前額葉切除術。直到1952年才意外發現TB藥的isoniazide(有一些MAOI效果)可以治療憂鬱，漸漸的SSRI、SNRI等的出現，奠定了5-HT、NE、DA御三家在憂鬱症的地位。

但是，隨著醫學的進步，以及御三家治療瓶頸的浮現，人們又開始懷疑...

憂鬱症只要顧好御三家就天下無敵了嗎?

Ref: J Psychopharmacol. 2007 Jul;21(5):461-71.

憂鬱症只要顧好御三家就天下無敵了嗎?

人腦如此複雜，想當然憂鬱症不可能只有御三家(5-HT, NE, DA)參與其中，不然給了SSRI, SNRI, NDRI為何還是有治不好的，而那些就稱作頑固型憂鬱症(treatment-resistant depression)。近年來科學家認為，Glutamate的受體NMDA R.、AMPA R.以及GABA-R.也有關聯，也因此有了low dose ketamine(NMDA antagonist)，針劑0.5 mg/kg用於急性緩解自殺念頭(1 hr內得到緩解)，而鼻噴劑Spravato® (esketamine 28 mg/puff) 56 mg BIW用來治療頑固型憂鬱症，研究證實有助於退化的神經突觸復原。
(所以第一集漫畫中，玲吃了安非他命治療憂鬱也不無道理，只是用D-amphetamine和methylphenidate (Ritalin)治療憂鬱的trial較少，也僅做為頑固型後線輔助藥。若當初畫S-ketamine就更合理些了)

ketamine早期作為麻醉藥、鎮靜劑、癌症或術後止痛。近年開始慢慢用於皰疹後神經痛、幻肢痛、纖維肌痛症…等神經性疼痛。劑量高時就會出現我們都學過但無法理解的解離性麻醉(俗稱靈魂出竅)，也會有成癮的風險。

而Esketamine就是ketamine的S(左旋)異構物，針對頑固性憂鬱症，有藥廠做出鼻噴劑56 mg BIW給，5-8周後QW給，宣稱24小時內顯著改善憂鬱症狀，不像SSRI要2-3周。常見的副作用包括頭暈，頭痛，離解和噁心，根據副作用與症狀控制程度來調整劑量

我想說的是，學無止境啦，科學一定會陸續發現很多憂鬱症的治療target，esketamine的NMDA R.就是一個例子歐。

Ref:
1. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/esketamine

2. https://www.uptodate.com/contents/ketamine-and-esketamine-for-treating-unipolar-depression-in-adults-administration-efficacy-and-adverse-effects?search=esketamine&source=search_result&selectedTitle=2~8&usage_type=default&display_rank=1#H3843792352

為什麼SSRI要使用約4周左右才有效：
正常人的腦神經突觸，5-HT作用在serotonin R.(為一種GPCR)，下游再透過cAMP等物質傳遞訊息

憂鬱症的人，腦細胞的G protein容易聚集在脂肪筏(lipid raft)上，使的下游cAMP難以傳訊。在大鼠實驗中，SSRI似乎會佔據脂肪筏，用4周的時間，將G protein慢慢擠出去。於是又可以正常傳遞5-HT訊息了

https://www.sciencedaily.com/releases/2016/07/160728125256.htm

快速停藥的戒斷症狀(Withdrawal symptom)
抗憂藥有很多原因而停藥，不耐受副作用欲轉換藥物、症狀已受控制想停藥…原則上，使用>4-6週(Applied寫2個月)，半衰期短的藥物(如paroxetine, fluvoxamine, venlafaxine…)，一旦馬上停藥，濃度快速減低，便會產生戒斷症狀，如：頭痛、頭暈、噁心、焦慮，反彈性憂鬱、失眠等症狀。保險起見，多數的抗憂鬱藥單建議慢慢taper，原則上用越久taper越慢。

不過fluoxetine與bupropion直接停倒也OK，前者半衰期長(含活性代謝物長達10天左右)；後者serotonergic activity低，戒斷症狀少

血清素症候群(Serotonin syndrome,SS)

顧名思義，只要牽扯到5-HT增加的抗憂藥都會有這個風險，特別是SSRI併用MAOI可是絕對禁忌症啊。或是MAOI轉換其他藥物時停得不夠久(至少10-14天，fluoxetine半衰期超長，所以應停更久，5周起跳)都有可能發生。

可能導致 Serotonin Syndrome 的藥物
Amphetamines	Analgesics	Antidepressants	Antiemetics	Antimigraine	其他
Dextroamphetamine	Cyclobenzaprine	MAOI	Metoclopramide	Carbamazepine	Buspirone
Methamphetamine	Fentanyl	SSRI	Ondansetron	Ergot alkaloids	Cocaine
	Meperidine	SNRI		Triptans	Dextromethorphan
	Tramadol	TCA			Levodopa
		Trazodone			Linezolid
		St John's wort			Lithium
					MDMA (Ecstasy)

圖中這些藥物，任兩藥都不建議併用(至少applied的表格前兩欄的不要並用)，雖說嚴重SS多發生在併用兩種不同機轉藥物時，但併用同機轉的也可能發生輕微SS，所以SSRI+SSRI也是不建議的。
SS真要發生多半是併用或增加serotonergic medication的24小時內(平均6小時)，症狀包括認知功能改變(混亂、嗜睡、昏迷)、激動慌張、肌肉抽(痙攣→癲癇)、交感神經活化(發燒、出汗、心跳加快、高血壓、瞳孔放大、噁心、嘔吐、腹瀉)。但是，這些症狀沒有特異性，也可能不是SS，是其他因素所致，所以SS的診斷還須排除掉其他因素(如感染、吸毒)。

如果是輕度SS，其實停藥後24小時內就會好轉。頂多給supportive care (NS輸注)，若嚴重SS則給予具5-HT antagonist效果的藥物 (如cyproheptadine, propranolol, risperidone, clozapine, chlorpromazine)、有癲癇則用BZD、肌抽過熱則給dentrolene