抗生素副作用

5.18.2抗生素副作用

所有抗生素使用都可能出現過敏(可以是輕微如皮疹或嚴重如血管性水腫、過敏性休克，通常於給藥後30分鐘內出現)或藥物熱(Drug fever)。若病人發燒不退，除了考慮抗生素沒效之外，還要考慮藥物熱的可能性，發生率約3-5%，但常常因沒診斷出來而低估，有的研究統計甚至出現10%以上發生率。

據CDC統計，有10%住院病人被標註有Penicillin過敏，但這之中只有約1%是真正過敏。對penicilline過敏者，有1-10%也會對一代cephalosporin的結構交叉過敏(cross-allergy)。其中，amoxicillin與cefadroxil的側鏈完全相同，交叉過敏的機率高達27%，不要輕易嘗試。若改用結構差異較大的二代cephalosporin 交叉過敏的勝算比(odds ratio)為1.1，幾乎不會過敏的意思。而三、四代則沒有交叉過敏的風險。但即便二到四代基本上不會交叉過敏，若病人對penicillin會過敏性休克，我們還是不會輕易嘗試β-lactam類，乾脆換成其他機轉的藥物。https://asp.nm.org/uploads/9/0/7/8/90789983/nmwebsiteed_pcnallergies_2.1.2019.pdf

詳細可參考美國The Northwestern Medicine Antimicrobial Stewardship Program製作的交叉過敏表格

以下分別介紹抗生素使用時應留意的常見副作用：

一、β-lacatm類

Penicillin 類
Natural penicillin	Penicillin G	l   過敏性丘疹(1-4.5%) l   penicillin skin test (PST)不一定能預測過敏，即便PST (-)注射後仍可能過敏甚至休克，而會發生嚴重過敏者少量皮下注射也會可能引發(<1%)，故PST已較少在臨床使用。 l   癲癇發作：若未腎調，進入CSF濃度過高可能引發 l   使Coombs’ test偽陽性 (即使沒有貧血) l   注射處靜脈炎 l   含鈉量高，小心高血鈉(Na 2.0mEq/ MU)
	Penicillin G benzathine	腹瀉、腸胃不適
Penicillinase-resistant Penicillins	Oxacillin	l   皮疹(10%，兒童發生率較高32%) l   肝炎(4%，兒童發生率較高22%。治療>2-3周發生率增加) l   注射處靜脈炎
Amino-penicillins	Ampicillin	l   皮疹(5%)，較常見於EBV感染之infectious mononucleosis (65-100%)、chronic lymphocytic leukemia之病人(90%)、使用allopurinol者(15-20%) l   Eosinophilia (22%) l   腹瀉 (C. difficile感染或其他原因) l   使Coombs’ test偽陽性 (即使沒有貧血) l   尿路結晶阻塞造成血尿、腎功能降低
	Amoxicillin
β-lactamase inhibitor Combination	Ampicillin/ Sulbactam	l   注射處疼痛 (IM 16%, IV3%) l   靜脈炎 (1%) l   皮疹 (<2%) l   腹瀉 (3%) l   含鈉量高，小心高血鈉
	Amoxicillin/ Clavulanic acid	l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因)：Amox+Clav比單用Amox更容易，因為Clav也會刺激腸道。所以在小兒治療可能會把Amox : Clav的比例提高到14:1，降低Clav導致的腹瀉。風險因子包括：使用頻率、使用天數、住院天數、小孩/老人、長期使用PPI、使用靜脈營養輸注、併用抗生素 l   膽汁鬱積型肝炎：好發於老人、嚴重疾病者、長期用藥者 l   陰道炎 (1%)、陰道真菌感染 (3%)
	Piperacillin/ Tazobactam	l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因)：因為tazocin很常使用，幾乎是臨床上最常導致腹瀉的抗生素，風險因子同上。 l   Drug-induced immune thrombocytopenia (DITP)：Tazocin可能會結合血小板，變成抗原複合體，身體便產生抗體攻擊破壞血小板，造成血小板低下。通常發生於用藥後1-2周，或是併用vancomycin者。 l   骨髓抑制：嗜中性白血球低下、血小板、紅血球低下。通常發生於長期用藥(>1-2周)、過瘦病人、累積劑量過多(未腎調) l   AKI：通常發生於並用Vancomycin或其他具腎毒性藥物時、體重過重者 l   神經毒性：可能會抑制GABA作用於受體，而造成encephalopathy，產生構音障礙(dysarthria)、顫抖、口齒不清、聽/視幻覺、行為改變、混亂甚至全身強直陣攣型發作(generalized tonic-clonic seizures)。發生率稍低於penicillin，好發於腎功能不良者、有CNS疾病或癲癇病史者、老人、重症、高劑量使用者。 l   含鈉量高，小心高血鈉

 

l   藥物導致腹瀉：
大部分抗生素導致腹瀉，主要是因為殺死腸道共生菌叢，可能使部分養分消化變差，或是讓壞菌滋生(如Clostridum difficile)。另外，對藥物過敏或是藥物成分刺激腸道也是腹瀉的可能原因，如erythromycin。所以盡量降階、根據肝腎功能調整劑量、不長期使用是很重要的。

容易造成C. difficile相關腹瀉的抗生素為

高風險：clindamycin、廣效抗生素(如Tazocin)、Fluoroquinolone

中風險：其他單方β-lacatms、macrolides、TMP/SMX
低風險：aminoglycoside、metronidazole
風險因子有長時間使用抗生素/PPI、老人、管灌飲食(尤其是避開胃酸直接進入腸子的NJ feeding)、動過腹部手術。
治療的藥物目前以fidaxomicin、vancomycin與Metronidazole為主。

lincomycin
clindamycin	l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因)：IV每劑可以給到600-900mg，但口服通常給300-450mg，給太大量容易腹瀉。 l   噁心/嘔吐 l   加拿大標示禁用<30天嬰兒，可能增加necrotizing enterocolitis l   常作為penicillin過敏時的替代用藥，因為結構完全不同

 

l   Drug-induced liver injury (DILI)以抗生素占比最高，Tazocin、Augmentin、ceftriaxone等β-lactams都有發生案例，若用藥後出現ALT、ALKP、bilirubin升高，可以將抗生素納入懷疑對象。臨床上會使用RUCAM量表來評估DILI的因果關係。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7061161/

▲圖為常見造成肝損傷的藥物，以抗生素比例最高

 

cephalosporin類
第一代	Cefazolin Cefadroxil Cephalexin	l   Penicillin cross allergy (1-10%)。但cefazolin雖同為一代，其side chain卻與任何β-lactam皆不相同，過敏風險較低。 l   不可注射腦室、脊髓腔，會導致癲癇 (雖然1、2代穿透BBB能力較差，但劑量過高未依腎功能調整劑量亦可能引發癲癇)
第二代	Cefuroxime Cefaclor Cefamandole	l   腹瀉 (4-11%) l   皮膚癢 (1%)
	Cefamycin類 Cefmetazole Cefotetan Cefoxitin	l   出血： Cefamycin類多了一個甲氧基，讓他們稍微能對抗ESBL菌，但cefmetazole與cefotetan具有N-MTT側鏈，如同warfarin會抑制vitamin K epoxide reductase (VKOR)，影響凝血因子2,7,9,10的活化，而使INR上升，容易出血。使用前後請追蹤INR，但不一定需要empirical使用vit K，通常是INR真的有上升後，再停藥給vit K即可。 l   併用warfarin會使INR上升更多，此時也不建議使用vit K，容易INR降過低，使warfain失效，暴露於中風風險下
第三代	Cefamycin類 Flomoxef	l   出血：側鏈為NHTT並非NMTT，結構不同，影響INR的程度較低
	Cefoperazone	l   出血：非cefamycin累但卻有NMTT側鏈，小心INR上升 l   癲癇
	Cefixime Cefotaxime Ceftazidime	l   癲癇 l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因) l   過敏：Cefotaxime 的R1 side chain同cefpirome, ceftriaxone, cefepime，小心cross allergy
	Ceftriaxone	l   Ceftriaxone-calcium precipitation ceftriaxone千萬不要碰到鈣 (CaCl2、Ringer’s solution…)會結晶沉澱，造成致命肺腎損傷，尤其是新生兒。其他症狀如高尿鈣、腎結石、尿結石、膽砂、膽結石、pseudolithiasis (choledocholithiasis)、胰臟炎。出過事死過人！ n   風險因子：嬰幼兒、高劑量 (>40mg/kg/day或>2g)、長時間治療(>5天)、膽囊炎、膽道阻塞 l   核黃疸(kernicterus)：ceftriaxone 蛋白結合率85-95%，會置換結合白蛋白的膽紅素，而過多膽紅素沉澱於腦造成毒性，特別是>2g/day、使用 TPN時 l   Immune hemolytic anemia (Induce補體系統，自體免疫)，7天內可能發生
第四代	cefepime	l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因) l   癲癇、神經毒性

 

l   Neurotoxic effects associated with antibiotic use

Risk factor:
腎功能差者 劑量太高 本身就有CNS疾病者(癲癇病史) 營養狀態差	老人 新生兒 BBB的狀態(發炎時穿透率增加) 給藥途徑(intrathecal, Intraventricular…)

n   Aminoglycosides

1.         常見的gentamicin, amikacin, neomycin...皆與neuromuscular blockade有關。會抑制突觸前acetylcholine的釋放、結合住突觸後受體。故重症肌無力(Myasthenia Gravis, MG)患者禁用

2.         gentamicin，特別是intrathecal給藥時會導致腦部病變(橋腦、中腦發炎、神經軸突、星狀細胞、寡突膠細胞的喪失)

3.         聽毒性：透過活化耳蝸內的NMDA 受體而產生自由基促成細胞死亡。為Dose and CNS permeability dependent，通常先喪失高頻音，跟老人聽力惡化很像。

n   Cephalosporins

1.         一代到四代都有神經毒性的案例(cefazolin(多), cefuroxime, ceftazidime, cefepime(多)…)我們學過，三四代的BBB穿透力較佳(除了flomoxef)，cefepime尤其有名(CSF/serum=0.1)，特別是有腦膜炎時，BBB阻隔能力降低，連vancomycin都過得去，更別說直接intrathecal。腎功能差也是常見原因，即便是穿透性較差的cefazolin，在血中濃度蓄積後，仍可能穿過BBB導致毒性。其他風險因子如劑量過高、有癲癇病史、neutropenic 病人使用cefepime死亡率較高，要小心追蹤。

2.         症狀：頭痛、頭暈目眩最常見，嗜睡、時間空間認知混亂、肌躍症(myoclonus)，嚴重到癲癇(cefepime常導致non-convulsive status epilepticus (NCSE)；cefazolin則為generalized tonic-clonic seizure(GTCS))，甚至昏迷(coma)

3.         症狀出現時間1-10天，有時症狀不明顯(如嗜睡, 時間空間混亂、NCSE)，可能低估。

4.         停藥後約2-7天症狀消失。可能需要給抗癲癇藥如BZD、phenytoin、valproic acid控制。

5.         機轉：進入CNS中濃度過高的藥物會抑制GABA-A釋放，導致神經持續活化，產生癲癇等症狀，這也是BZD治療有效的原因。其他機轉如促進endotoxin、cytokine(TNF-α)釋放造成發炎…等。

n   Penicillins

1.         Penicillins是腦部病變最常見的藥物，症狀如encephalopathy、行為改變、myoclonus、癲癇(包括NCSE、tardive seizure、GTCS)

2.         常見風險因子：腎功能差(ESRD)、有癲癇病史

3.         其中penicillin-G (benzylpenicillin)最容易誘發癲癇(5%)，oxacillin也相對常見。

4.         Piperacillin(Tazocin®)有個ureido group，癲癇機率降低，但還是有個症狀叫PIPE (piperacillin-induced encephalopathy)，大多發生在ESRD，或誘使癲癇痼疾發作。有時BZD等抗癲癇藥都沒有效，需要洗high-flux HD才能緩解。

5.         Ampicillin, amoxicillin本身極性較高，不易穿透BBB，較少癲癇。但Ampicillin-induced neurotoxicity曾發生在very low birth weight 新生兒，因為腎功能不全、BBB結構不完整。但診斷不易，因為50%的新生兒癲癇症狀不明顯。

6.         機轉一樣是因為β-lactam ring與GABA結構類似，搶了他的受體，減少GABA的作用

n   Carbapenems

1.         同為擁有β-lactam ring又容易穿過BBB的carbapenem肯定也是神經毒性的常客。沒錯，他被設計成可以穿透BBB，治療CNS感染(如腦膜炎)，但其β-lactam ring一樣會競爭GABA-A 受體造成癲癇(常見GCTS)

2.         與R.的親和力:imipenem > meropenem > ertapenem = doripenem。
而癲癇誘發的OR：imi (3.5) > erta1.32) >mero(1.04)> dori (0.44) 

side chain越鹼性與R.的親和力越高。但即便是機率最低的doripenem，劑量>500 mg Q8H還是有風險的。

3.         雖然說GTCS較常發生，但也是有非癲癇症狀的encephalopathy case report。如ertapenem 使用3-5天後病人出現瞻妄、意識改變、視幻覺、肌肉無力，停藥後1-2天(也有說3-10天)症狀改善

4.         Risk factor都差不多，腎功能不全、有癲癇病史、很老、很瘦。另外，carbapenem會使併用的valproic acid濃度大跌，造成癲癇發作。(機轉：抑制VPA小腸吸收、抑制腸道細菌製造β-glucuronidase，減少glucuronidyl-VPA 水解成游離態或增加VPA在紅血球的分佈，降低血漿濃度)

5.         值得注意的是，carbapenem類癲癇的風險還是比non-carbapenem類高，所以即使病人在用風險相對小的ertapenem，出現了癲癇，還是可以先換成non-carbapenem類的抗生素試試

Carbapenems類
imipenem meropenem ertapenem doripenem	l   骨髓抑制，血球降低 (~10%) l   癲癇、神經毒性：ORs imipenem (3.5) > ertapenem (1.32) > meropenem (1.04) >  doripenem(0.44) l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因) l   併用valproic acid會使其濃度在24小時內大跌，影響癲癇控制。停止Carbapenems後1周左右VPA濃度才會回升
Sulfa drug
Trimethoprim-sulfamethoxazole	l   過敏 (磺胺類)，HIV族群風險更大 l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因) l   骨髓抑制：WBC、PLT、Hb降低 l   高血鉀：TMP抑制遠曲小管的分泌作用 l   低血鈉(dose related)：藥品稀釋體積大、TMP抑制遠曲小管的再吸收作用 l   低血糖：SMX促進胰臟胰島素分泌 l   肝毒性 l   腎毒性(Serum creatinine上升) n   TMP競爭Scr於近曲小管organic cation secretory transporters (OCTs)的分泌作用，而使Scr有微幅上升(+0.2-0.3 mg/dL) n   SMX可導致Intrinsic renal impairment，表現AKI：SCr +0.3 mg/dL以上或+50%以上 (發生率11.2%) l   核黃疸：(蛋白結合率SMX:70%, TMP 44%)與白蛋白結合置換膽紅素，增加游離態進入CNS作用，新生兒、早產兒尤其容易發生

l   抗生素導致QT prolong
Fluoroquinolones(FQs), Macrolides, Metronidazole, azoles (除了isavuconazole)皆有可能。

QT prolong過頭擔心會出現torsade de pointes(TdP)，嚴重可致命。但臨床上並沒有一個絕對的閾值，說QTc超過多少使用這些藥物就一定會TdP。故用藥前，請先留意病人是否有以下風險因子：

Drug-related	Host-related
l   藥物本身QT-prolong能力 (∝抑制心臟鉀離子通道的能力) l   劑量/濃度過高 l   DDI(併用QT↑藥物、抑制藥物代謝) l   IV風險>PO l   IV輸注過快 l   therapeutic index窄 l   protein-binding低，free form高 l   任何藥物導致低血鉀、低血鎂、低血鈣、低血糖 (如diuretic, insulin…)	l   先天性long QT syndrome/baseline QT prolongation (男>450ms、女>470ms，不同出處定義有些許出入) l   女性 l   老人 l   心臟疾病 (如: AF、bradycardia、先天性心衰竭、左心衰竭、缺血性心臟病) l   CNS疾病 (如：大出血、感染、中風、腫瘤、外傷) l   肝腎差而沒調劑量 l   電解質失衡(低血鉀、低血鎂、低血鈣) l   代謝異常(甲狀腺低下、甲亢、低血糖) l   營養狀態(厭食症、酗酒、肥胖)

如果沒有上述風險因子，單用FQs其實沒那麼容易TdP (機率<1%)，其中ciprofloxacin是風險最低的FQs。

TdP Risk (based on case reports)	Agent
Minimal risk	Gatifloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Ofloxacin
Questionable/minimal risk: 建議劑量下不太會發生	Ciprofloxacin

大部分指引都認為baseline QTc ≥500 ms或使用後QTc增加≥60 ms才為有意義增加，避免使用FQ。以下針對QTc 450-500 ms 的FQ使用者給出幾個建議

1.         避免併用會QT prolong的藥物

2.         可換藥就換藥

3.         先處理Host-related factor，如離子、代謝等問題

4.         記得依肝腎功能調整劑量

5.         請追蹤心電圖以及任何TdP的症狀(頭暈、昏倒、心悸)

▲2022年ESC ventricular arrhythmias指引中有提及開立可能QT prolong藥物時應注意的步驟

 

 

Fluoroquinolones類
Ciprofloxacin Levofloxacin moxifloxacin		l   QT prolong l   螯合2價陽離子，降低口服吸收 l   胃炎：噁心、嘔吐、腹痛 l   腹瀉 (C. difficile感染或其他原因) l   肝炎 l   神經學症狀：頭痛、頭暈、心情改變、嗜睡，避免用於重症肌無力患者 l   肌肉骨關節病變：關節疼痛、軟骨傷害、肌腱斷裂 (阿基里斯腱最常見)，因此避免用於發育中的兒童 l   血糖控制不穩(高/低血糖) Gatifloxacin就是因為影響太大而退出市場 l   光敏感性
Macrolides
Erythromycin		l   腹瀉 (>10%)：因為抗藥性，此藥目前很少用來殺菌，反而利用其腸胃刺激的副作用，多用來促進腸蠕動 l   QT prolong
Azithromycin clarithromycin		l   肝炎：Azithromycin較明顯，若出現cholestatic jaundice or hepatic dysfunction，建議停藥 l   腸胃症狀：腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐。雖說發生率低於eryhtromycin，但還是要小心，IV或PO皆然。可降低劑量或拆成BID使用，Azithromycin耐受性相對較好。 l   QT prolong 並可造成cardiovascular death
Tetracyclines
Tetracycline Doxycycline Minocycline Tigecycline		l   腸胃症狀 (Dose-related)：腹痛、厭食。噁心、嘔吐以tigecycline發生率最高(30%)。搭配食物可降低腸胃症狀，但會降低口服tetracycline吸收50%，對doxycycline則無影響。 l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因)：多因為腸道菌叢改變，停藥後可恢復 l   螯合2價陽離子，降低口服吸收。 l   藥品本身具有腐蝕性，服藥後請多喝水，並上身直立至少10分鐘，以避免膠囊留在食道造成刺激與侵蝕 l   光敏感性：藥品分布於皮膚組織，照射紫外光後產生過敏誘發物質而出現紅腫、水泡等症狀，請避免日照及做好防曬。 l   牙齒與骨頭：造成孩童牙齒黃褐色斑塊、影響骨骼發育(可能透過螯合鈣離子)，故兒童盡量避免使用 l   肝腎毒性：以tetracycline最常見，其次minocycline，doxycycline最少 l   凝血功能 (Dose-related)：tigecycline可能降低plasma fibrinogen、降低血小板數量、延長凝血時間。風險因子為使用>2周、肝腎功能差者
Aminoglycosides (AMG)
Amikacin Gentamicin		l   腎毒性：波谷濃度(trough)過高容易累積濃度於近曲小管細胞，造成acute tubular necrosis，通常發生於用藥7-10天後，先以非寡尿腎衰竭表現(SCr、BUN上升)此時停藥或降劑量能較快恢復，等進展到寡尿腎衰竭就比較嚴重了。所以使用AMG超過5天都會建議抽血做TDM，如果可以盡量使用once daily dose (又稱extended-interval dosing)，降低trough濃度。 l   聽毒性：波谷濃度(trough)過高累積濃度於前庭與耳蝸破壞聽神經細胞，分別造成暈眩、失衡、噁心、嘔吐(gentamicin常見)，以及耳鳴、不可逆聽力喪失，從高頻音開始喪失(amikacin常見)。另外，若病人具有粒線體12S rRNA (MTRNR1) gene的m.1555A>G突變(台灣人盛行率約3.2%)，則發生聽毒性機率更高。 預防方法除了定期監測聽力與控制低trough濃度之外，有些研究發現，對長期使用AMG的病患給予N-acetylcysteine 600 mg BID可降低聽毒性發生率。 l   神經肌肉阻斷：避免用於重症肌無力患者
Glycopeptides
vancomycin		l   腎毒性：SCr、BUN增加、尿量降低、AKI。建議將24hr AUC控制於400-600 mg/L x hr(新指引建議)或trough控制於10-20 mg/L，避免並用有腎毒性之藥物 (AMG、NSAID、amphotericin B、顯影劑…)在初次使用或調整劑量3-4劑後(已達穩定態)抽血做TDM l   Infusion reaction n   Red Man Syndrome：輸注速率>10 mg/min，可能使組織胺釋出，引起”類似”過敏反應(胸部以上皮膚發紅發癢)，請降低流速並給antihistamine n   注射處靜脈炎：因為藥物pH較酸，有局部刺激性，建議可降低流速、增加稀釋體積、改由大靜脈輸注、改用連續靜脈輸注法 l   過敏：皮疹、藥物熱 l   骨髓抑制：白血球、血小板減少 l   聽毒性：相對少見
teicoplanin		l   過敏起疹 l   注射處疼痛、輸注過快仍可能引發red-man syndrome l   腎毒性 l   骨髓抑制：白血球、血小板減少
oxazolidinone
linezolid		l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因) (5.4%) l   頭痛 (5.1%) l   腸胃道症狀：噁心 (13.4%) l   骨髓抑制 (dose & duration dependent) (<1%)：各血球皆可能低下，以血小板低下(0.8%)最常見。風險因子為低血球數、腎功能不良、使用≥14天。建議用藥前與期間監測血球，通常停藥後1-3周血球回升。 l   神經毒性： 發生於長期使用5-11個月。透過結合神經細胞粒線體的rRNA，抑制蛋白的合成，或直接造成毒性。風險因子包含家族病史，與維生素B群缺乏。 n   視神經病變：緩慢無痛性雙側視力、視野與色覺喪失，停藥後可逆。 n   周邊神經病變：如同帶著手套，觸感變差，稱為glove and stocking pattern of sensory loss，有不可逆之案例報告。 l   Lactic acidosis：可能抑制粒線體蛋白質合成，導致有氧呼吸受阻，死亡率25%。若病患發生噁心、嘔吐、無法解釋之酸血症、低bicarbonate，需盡快評估乳酸中毒之可能性(lactate level可能介於3-38 mmol/L)，發生率約6.8%，通常症狀在停藥後15天內可恢復。 風險因子包含：>60歲、使用≧28天、長期trough>2 mg/L
cyclic lipopeptide antibiotics
Daptomycin		l   肌肉毒性：因為Daptomycin殺菌機轉為破壞細胞膜，亦可能傷及人體肌肉細胞，造成CPK上升、肌肉病變(myopathy) (2-14%)、橫紋肌溶解(Rhabdomyolysis) (5%)甚至AKI，症狀可輕可重，若出現症狀且CPK上升超過五倍，或無症狀CPK上升超過十倍，應停藥觀察。風險因子包括腎功能不良、併用statins、肥胖。 l   Eosinophilic pneumonia：daptomycin會被肺部的介面活性劑分解，故無肺炎的適應症，但可能會使肺部上皮細胞發炎，誘發過敏反應。 l   腹瀉(C. difficile感染或其他原因)
Polymyxin類
Colistin		l   腎毒性 (20-60%)：血尿、蛋白尿、寡尿、acute tubular necrosis導致AKI(可逆)，用藥時應監測腎功能，並依定要依腎功能調整劑量。若感染侷限在肺部，使用吸入給藥可大大降低腎毒性。 l   神經毒性 (7%)：感覺異常、頭暈、虛弱、視力異常、混亂、昏厥、痙攣…等。通常在用藥4天內發生，女性、cystic fibrosis患者發生率較高，症狀可逆
others
Fosfomycin		l   抗藥性：單獨使用容易產生抗藥性，幾乎都是合併其他抗生素治療 l   腸胃症狀：腹瀉、腹痛、噁心 l   生殖道症狀：陰道炎、經痛 l   神經症狀：頭痛、頭暈 l   含鈉量高，小心高血鈉 (針劑)
Metronidazole		l   腸胃症狀：金屬味、噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便祕、舌苔變色 (Furry tongue)、舌炎、胃炎 l   神經症狀：癲癇、周邊神經病變(四肢麻、刺痛)、頭痛、頭暈、失眠、抽搐、腦病變，常發生於高劑量使用者 l   尿液變深色 l   Disulfiram-like reactions：用藥期間與結束後48小時避免使用酒精，否則可能影響腸道共生菌對酒精的代謝，而造成宿醉反應 (噁心、嘔吐、潮紅、心跳過快、心悸) l   含鈉量高，小心高血鈉 (針劑)
Anti TB drugs
INH	Isoniazid (H)		皆有肝毒性	周邊神經炎：以下情況需常規補充維生素B6 (pyridoxine, Beesix) 10-50 mg/day來預防：糖尿病、CKD、營養不良、慢性肝病、酗酒、HIV、末梢神經炎、懷孕、哺乳、使用cycloserine／高劑量 INH（16-20 mg/kg/day）者。若已神經發炎，則維生素B6治療劑量為100-200 mg/day
RMP	Rifampicin = Rifampin (R)			l   代謝物橘紅色，尿、汗、眼淚、橘紅色咳痰(無害) l   食慾不振、噁心、嘔吐、胃痛、下痢、皮疹、肝炎 l   CYP inducer，加速其他藥物代謝(避孕藥失效、血壓血糖藥效變差) l   少見：若>10mg/kg小心血小板減少、溶血性貧血、AKI
EMB	Ethambutol (E)			視神經病變：與劑量、時間相關，通常使用4-5個月後發生視力模糊、紅綠色盲，應定期檢查，停藥後可恢復。
PZA	Pyrazinamide (Z)			l   厭食、噁心、嘔吐最常見 l   >3g/day容易肝毒性 l   高尿酸血症&關節炎痛風發作：PZA會抑制尿酸排出，但尿酸<13 mg/dL無症狀時，不需治療、不需停藥，請病人多喝水、低普林飲食即可。若有症狀(發燒、關節痛)則停藥，並使用Benzbromarone，不建議allopurinol因為會增加PZA濃度。