⚔️破劍藥師的魔法藥鋪: 抗生素的眼球穿透率

2022年11月6日星期日

抗生素的眼球穿透率

今天遇到一個送來眼科的66歲阿姨，有CAD 3VD s/p CABG、HTN、DM、高血脂，這些慢性病皆用藥控制得宜。

l 今年2月做了雙眼白內障手術，更換水晶體，之後就出現右眼乾、輕微刺痛(目睭砧砧ba̍k-tsiu-tiam-tiam)，多次去診所處理，用了人工淚液、潤滑劑、抗生素類固醇眼藥膏、B12眼藥水，但效果不佳

l 5月得過一次COVID-19

l 7月被診斷葡萄膜炎(uveitis) s/p 類固醇、抗生素眼藥膏，依舊沒效，眼痛(4-5/10分)+視野出現小黑點漸增。

l 9月眼痛(7-8/10分)，下午更痛，眼紅、瞳孔朦朧(hazy)、視力模糊，但沒有發燒、冷顫、虛弱等systemic sign

來醫院後測到兩側眼壓為19/24 mmHg (正常眼壓10-21，兩眼差應<3-5)，前眼房積膿(hypopyon)

B scan (眼部超音波)發現玻璃狀液混濁，視網膜無剝離，CRP 0.13、PCT 0.03無系統性感染，腹超疑似發現肝膿瘍。
醫師主要懷疑病人眼內炎(Endophthalmitis)，也就是前房或玻璃狀液中有細菌或黴菌感染，於是馬上做了diagnostic vitreal tap (VT) biopsy抽了膿液送檢後，給了超多藥物：

sys	Ceftriaxone 2 g IV QD Voriconazole 200 mg PO Q12H
topical	Gentamicin 0.3% eye oint. QD Voriconazole 1% eye drop QID (把針劑泡成眼藥水) Vigamox (Moxifloxacin 0.5%) eye drop 白天Q1H、晚上Q2H (但我看仿單是寫TID，Q1H的理由我後面會寫)
intra vitreal 戳眼	Voriconazole 200 mg IVi ONCE Vancomycin 1000 mg IVi ONCE Ceftazidime 2000 mg IVi ONCE
VT 手術輔助	Prednisolone 1% eye drop BID (消炎) Phenylephrine 10% eye drop (散瞳) Atropine 1% eye drop TID (散瞳) Diazepam 2mg PO ONCE (我猜鎮靜) Acetazolamide 250mg/tab 1# ONCE (降眼壓)

戳眼睛示意圖，從鞏膜戳進眼房:

根據密西根大學醫院的指引，眼內炎分成兩種，外來與血行：
外來 (surgical, traumatic)：主要是眼科手術或外傷，我自己就遇過幾個白內障手術，術後感染的，白內障手術真的要慎選…

血行 (blood stream, endogenous)：其他地方有感染(IE最常見)，跑上去眼睛

眼內炎常見的感染菌如下：

細菌性	術後感染	• S. epidermidis (60-70%)或CoNS • S. aureus, streptococci, enterococci (5%–10%) • GNB (~5%) • P. acnes (慢性術後感染常見)
	外傷	Staphylococci, streptococci, Bacillus cereus, E. faecalis
	血行	IE占了40% (通常<2wk內可能從IE發展成眼內炎)、其他如Staphylococci, GNB, streptococci
黴菌性	Candida與Aspergillus都可能外來或血行，似乎在印度，黴菌性眼內炎(20%)比細菌性來得多

*注意：Orbital cellulitis指的是眼睛周圍的脂肪或肌肉組織的感染，不是眼內喔

<眼睛的保護層>

眼內有感染，直接將抗生素打進眼球裡殺菌很合理，但口服或IV 這種systemic 治療有爭議，Systemic抗生素通常在血行性感染比較有證據，外來性的眼內炎多數研究都認為沒有明顯效果。但我們臨床上還是會使用，只是此時就要考慮到藥物的劑量、組織穿透性、眼內濃度與副作用之間的關係。

不是什麼抗生素打到血管裡都能順利進到眼球內部，如同CNS有BBB，眼球有兩側Blood-ocular barrier (BOB)保護，分別是前端睫狀肌處的Blood-Aqueous Barrier，與後端的Blood-Retinal Barrier，都是緻密含tight junction的組織。

https://www.sadbhaavclinic.com/bob.html

要嘛intravitreal直接打進眼球，要嘛選用穿透性強的抗生素，口服或IV進去

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1350946216300635?via%3Dihub

通常能穿過BBB的藥物也可以穿過BOB，下面參考這篇眼科治療學review，介紹可能會使用的藥物 (*注意，下面介紹的穿透率多半是在非發炎的狀況，如果眼內發炎，穿透率可能再多一點點)：

1. Vancomycin:

針對MRSA，IVi(眼內注射)很有效，但IV僅能分布到房水(aqueous humor )，即使發炎時也無法分布足夠到玻璃狀液(vitreous humor)-達不到殺菌濃度，硬是要拉高劑量只會先得到更多的副作用而已。有抗藥性時可以改用linezolid, daptomycin, tigecycline(?):

n Linezolid可看這篇研究:
600mg PO Q12H 給兩劑後aqueous, vitreous, and plasma濃度分別為6.6, 5.7, 10.3 μg/mL，比所有GPC (VRE, MRSA, strep…)的MIC₉₀都還高。所以口服/針劑有效！

n Daptomycin 可看這篇研究:
IV 10 mg/kg 42hr後測得vitreous與plasma濃度分別為12, 44µg/ml，針對MRSA, VRSA一樣有效。

n Tigecycline 可看這篇兔子PK研究:
7 mg/kg IV打兔子，1hr後aqueous, vitreous與plasma濃度分別為0.14, 0.18, 1.3 µg/ml，24hr後眼內就測不到濃度了。所以IV tigecycline也許不適合for細菌性眼內炎

2. 三、四代Cephalosporins (Ceftriaxone, Ceftazidime, cefepime)

n Ceftazidime 可看這篇兔子實驗:
50 mg/kg Q8H在發炎的眼內vitreous測到足夠的濃度35.4 µg/ml，沒有水晶體、玻璃狀液切除者，濃度更高。

n Ceftriaxone 可看這篇1985年的上古卷軸、1989年的上古卷軸
以前我們學說2g QD for 一般血液感染或肺炎，2g Q12H for CNS感染(因為要穿透BBB需要較高濃度)，那穿透BOB是否也需要Q12H?

根據上古卷軸的資料:
2g IV後1-2hr aqueous與血中濃度分別為2-3, 200-300 µg/ml、12hr後約2, 30-50 µg/ml，也許是因為他protein binding 90%，在血中維持很久，半衰期5-9hr (腎病者12-16hr)，只要血中還有濃度，就能持續進入眼中累積，所以在眼內炎的病人，特別是爛腎人，我覺得2g QD應該也夠用，但若你想給2g Q12H好像也沒問題，但就是要小心劑量過高的副作用：嬰兒核黃疸(Kernicterus)、免疫相關溶血性貧血、CDI，然後一樣注意不要碰到鈣離子啊。

1-2g IM後4.5hr與12hr vitreous濃度分別為5.9, 11.5µg/ml
不管哪種，眼內濃度都>多數MIC of GNB(除了PsA)與strep. (SA可能不夠有效)，所以IV 2g有效分布到眼球中。

n Cefepime可看這篇研究:
IV後vitreous濃度(μg/mL)

cefepime	2hr (peak)	12hr (trough)
1g	1.91	0.89
2g	2.86	0.97

這些濃度都>MIC₉₀ of P. mirabilis, KP., H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterobacter spp.但累積的濃度卻不足以治療SA, S. epidermidis , PsA

3. Carbapenem

n Meropenem可以看這篇研究:
2g IV後Aqueous , Vitreous, plasma濃度(μg/mL)為:

	30min (peak)	6hr	12hr
Aqueous	13.4	2.7	1.1
Vitreous	6-9	1.7-3	1-1.3
Plasma	46	8	3.2

這些濃度對幾乎所有的GPC, GNB(包含PsA, Enterobacteriaceae)都有效，作為眼科術前預防性用藥很OK

4. Aminoglycosides
水溶性大分子藥物，所以給IV BBB與BOB都穿不過去，但眼藥水還是有效的，可以參考這篇。

使用0.3% gentamicin, ciprofloxacin等眼藥水，或是將隱形眼鏡泡於該抗生素藥水中，這兩種給法，發現Aqueous濃度都足夠，只是泡隱形眼鏡這招又fancy又有效，挺厲害的。

5. Fluoroquinolones
AMG那篇研究也有做ciprofloxacin, ofloxacin的眼藥水，只是我不解為什麼要拿cipro去應戰S. epidermidis (GPC)。可能是想彰顯即便cipro本身幾乎不抗GPC，但是用了泡藥的隱形眼鏡，濃度硬是>MIC₉₀比眼藥水還強… 但單純口服則可看這篇，1000mg PO vs 0.3%眼藥水vitreous濃度=0.64:0.22 μg/mL，似乎cipro口服效果比眼藥水好，但此濃度遠遠無法沙PsA，只能對付其他GNB

其他如moxifloxacin可看這篇，口服400mg後3-4hr，aqueous, vitreous與plasma濃度分別為1.58, 1.34, 3.56 μg/mL大於幾乎所有的GPC、GNB 的MIC₉₀，作為眼科術前/術後感染預防很有效。

如果是眼藥水可以看這篇
作為GPC特化型的第四代FQ，moxifloxacin 0.5% (同Vigamox) 與gatifloxacin 0.3%也做成眼藥水，QID給或Q15min給，看是否能進眼殺菌。這篇幾個重點如下：

n gati表現不如moxi，濃度不足

n 如果是vitreous感染會比aqueous感染還棘手

n 兩者在vitreous的濃度皆低於多數GPC的MIC₉₀…這個答案我不太相信

n 但因為樣本數僅12人，可能漏給藥…這個結論有點爭議

所以我又找了一篇研究:
一樣使用moxi 0.5%眼藥水，眼科手術前3天滴Q2H或Q6H，濃度(μg/mL)結果如下

	Aqueous	Vitreous
Q2H	2.28	0.11
Q6H	0.88	0.06

看到一樣Aqueous較易穿透，濃度較易累積，大部分長在這裡的細菌都能被殺掉，但vitreous的細菌必須要給到Q2H才能勉強>其MIC₅₀，挺意外cipro與oflo的vitreous濃度>moxi…所以結論，moxi 0.5% 眼藥水對Aqueous的細菌較有效，Q2H給比較OK，所以我們的醫師開vigamox Q1H給就挺合理的，增加濃度硬是穿進去! 當然，為了增加眼內穿透率，也有人做了fancy隱形眼鏡，但效果很差就是了

6. Macrolides
clarithromycin 500 mg PO後3-4hr在aqueous 與vitreous的濃度分別為0.13, 0.11 μg/mL、22-24hr後分別為0.07, 0.1，這濃度其實不足以對付多數非典型菌或NTM，但在虹膜中濃度為6.2這倒有一戰的資本。
一篇研究發現，Azithromycin 1g PO後，只有在結膜與眼淚中能累積較高的濃度，在aqueous的濃度根本打不死人，所以大概只能用口服來治療結膜炎吧

7. Trimethoprim–Sulfamethoxazole
Baktar在CNS穿透性不差，在這篇研究中，請眼科病人術前吃Baktar DS(800/160) 1# Q12H共3劑

	aqueous	plasma
TMP/SMX	0.3/5.2	1.5/11.8
	vitreous	plasma
TMP/SMX	1.8/5.9	4.6/39

下表是Baktar的常見細菌MIC₉₀，要看最右邊那列，對照vitreous中的濃度1.8/5.9，會發現其實Baktar挺能打的，對GPC多半有效(甚至CA-MRSA、Nocardia)，GNB的proteus和H. influenza都很有效

8. Antifungal

n Amphotericin B:
這篇研究中比較AMB deoxycholate (1 mg/kg/day), AMB lipid complex (5 mg/kg/day), or liposomal AMB (5 mg/kg/day) IV single dose與連打7天，兔子眼中的濃度。結果:

i. IV無法分部到沒有發炎的眼睛中

ii. 有發炎時，aqueous濃度>vitreous，連續治療7天後才看的到vitreous中的濃度，AMB:L-AMB=0.16: 0.47μg/mL，L-AMB超過絕大多數candida的MIC₉₀，但AMB就可能會失敗

iii. 結論是liposomal AMB更能分布到vitreous內

n Voriconazole:
這篇研究中發現，口服(400mg→300mg BID)後vitreous穿透率38-46%，3.4 mg/L>絕大多數Candida與Aspergillus的MIC₉₀。另外提到caspofungin的穿透率較差，但發炎時還是有些微穿透力的。

也有人把vori泡成1%眼藥水+0.01% 防腐劑benzalkonium chloride，治療三天 (Q1H X 4劑或QID)，發現vitreous濃度0.1-1.1 μg/mL這濃度也是對多數Candida與Aspergillus綽綽有餘

n Isavuconazole看這篇，小鼠眼內感染aspergillus fumigatus ，AF是未治療的菌數，IV效果最差，IVT(intravitreal)效果跟Oral差不多好

n Caspofungin
echinocandin類藥物因為protein binding大(~90%)，幾乎無法分布到vitreous，真要給就乖乖戳眼睛吧

n 剩下的請看CID guideline的這個表格吧

Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S28–39

9. 小總結：

IV/PO vitreous穿透性好的藥物有：linezolid、Daptomycin、3-4代cepha、mepem、AMG眼藥水、FQ、baktar、L-AMB、voriconazole、isavuconazole(PO)

大總結:
根據密西根大學醫院的指引，細菌性眼內炎，若是
內生性/血行性感染，會給IV+IVi治療到感染源清除
手術性/外傷性感染，則建議單用IVi治療7-10天，但是否IV則給醫師自行裁量(看起來臨床上還是都給)

IVi

l Vancomycin 1 mg/0.1 mL (0.1 mL) IVi

l Ceftazidime 2.25 mg/0.1 mL (0.1 mL) IVi or Amikacin 0.4 mg/0.1 ml (0.1 mL); if PCN allergy

l Vancomycin AUC400-600 + Cefepime 2 g IV q8h

l “嚴重”PCN過敏才考慮換藥: Vancomycin AUC400-600 + Levofloxacin 750 mg IV/PO q24h

本篇主要參考文章
The Role of Systemic Antimicrobials in the Treatment of Endophthalmitis: A Review and an International Perspective | SpringerLink

感謝廖修誼醫師提供的有趣案例，讓我周末花了兩天時間解這支線任務@@...我的主線進度QQ

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