2022年4月30日 星期六

開什麼玩笑2:moxifloxacin可以治UTI??

前幾天在FB做了個民調,我其實挺意外還有39%人認為可以治療UTI




先講結論:moxi "可以(may)”治療UTI,但CiproLevo比他更適合,所以moxiUTI的治療地位很低。


我知道你可能也想大喊開什麼玩笑!,這跟我以前學的不一樣?什麼時候moxi可以治療UTI??


https://reurl.cc/KbxKEp

根據以前討論過brosym可否治療UTI的經驗,我們知道:

1.          原型腎排比例低的藥物,可以不用腎調

2.          尿液中濃度高的藥物,可以治療UTI



https://reurl.cc/GxdZkW

我曾經分享過一個口訣,moxifloxacin小姐,是女生(ccover G-)、很正(cover G+)、因為是幽靈,討厭氧氣,沒有腎臟 (原型腎排比例20%不治UTI,也不需要腎調)。本該是這樣的

l   但是,後來我發現他會在尿中濃縮,根據這篇研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18054465/
Moxi
給藥400 mg PO0-4.5hr

n   血中濃度最高為2.8 mg/L(Tmax1.6hr)

n   前列腺中濃度約為4-5 mg/L(濃縮度為FQs之冠,前列腺與血管間有blood-prostate barrier,只有FQ與sulfa drug通過的比較順利)

n   精液中約等於血中。(moxiMRSAPsAMIC90 ≥4 mg/L,在血中幾乎達不到這個濃度,所以多數情況視為無法cover這些細菌)

n   但是:尿中濃度約為64.4 mg/L,遠遠超過對付多數細菌所需之MIC




 

我其實有在懷疑自己的眼睛,所以又查了幾篇研究

l   1999年的基礎研究
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC89310/
裏頭給moxifloxacin 400mg 8hr後,尿中濃度口服組55.1mg/LIV127mg/L12hr後皆70mg/L24hr38mg/L。約15-20%原型腎排出。

l   2018年的介入性研究
http://doi.org/10.26480/msp.01.2018.19.22



倒數第三、四行,發現平均血中濃度1.68 µg/ml;尿中濃度27.18 µg/ml…

問題來了

l   其他研究說Urine concentration of moxifloxacin is too low to predict efficacy
https://cjasn.asnjournals.org/content/1/2/327.abstract
是他講錯,還是上面的研究講錯?
有這麼多篇研究做出來尿中濃度高,應該不會錯吧? 但為什麼很多研究都說UTI不可用?

l   2009 IDSA foley related UTI中提到:Moxifloxacin should be avoided for the treatment of UTI because of uncertainty regarding effective concentrations in urine.

l   IDSA其他泌尿道相關guideline大多對moxi隻字未提,多僅提到norfloxacin, cipro, levo…

 

那有人做過moxi用於UTI?

l   有,有人做過,下面兩篇是俄羅斯的研究。用moxi治療complicated and uncomplicated UTIresponse rate 95.7%, bacteriological effectiveness 85.7%,結論說可以治
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12846092/

l   urogenital infections (caused by chlamydia, mycoplasma, ureaplasma)moxi 400 mg QD 10天,看2周、2個月後的細菌移除效果。結果都有80%以上,效果佳
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12402765/

l   不是吧,真的可以治療UTI!?



 

然後我又找到了這篇2012年中國做的meta-analysis

http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.865.3417&rep=rep1&type=pdf

它搜尋1999-2011年文獻,最後納入2003~2010年,共22RCT(18篇來自中國)urogenital infections(包含9UTI4pelvic inflammation disease5non-gonococcal urethritis4urogenital infections1reproductive tract infection)比較moxifloxacin(大多給400mg QD)與傳統抗生素 (可能是levofloxacin, azithromycin, ofloxacin, metronidazole, sparfloxacingatifloxacin)共治療7-14。看治療成功率(包括clinical cure=感染指標恢復、不再需要給抗生素;與clinical effective=治癒+改善)、細菌移除率、藥物副作用的差別。

在治療成功率方面:





l   clinical cure rate Moxi [1513 (77.7%) of 1947 patients] 優於control [1370 (72.91%) of 1879 patients]有達顯著[RR = 1.08, 95%CI (1.02, 1.14), P = 0.008]

l   clinical effective Moxi [1156 (92.9%) of 1244 patients] 優於control [1035 (85.0%) of 1217 patients]有達顯著[RR = 1.09, 95%CI (1.04, 1.14), P = 0.0005]

l   I2>60%異質性偏高,其實參考價值就有點低了

 

在細菌移除方面:



Moxi的細菌成功移除率90.8%control86.52%,沒有達顯著[RR = 1.04, 95% (0.99, 1.09),P=0.08] I2>60%異質性偏高,參考價值也有點低。

 

在副作用方面:



moxi與傳統抗生素副作用沒差別[RR = 0.88, 95%CI (0.72, 1.06), P = 0.17]


假如這些研究屬實,看到療效那邊,多數有顯著療效優於傳統抗生素的trial都是用於治療生殖道感染,而單純治UTItrial,用肉眼看起來moxi與傳統抗生素效果差不多 (這可能也是為何異質性高的原因)。但這不就證明了moxi還是可以治療UTI??!!只是效果跟其他人一樣而已?

 

等等~沒這麼單純,兄弟。好不好是比較出來的,如果我們單獨把levocipro拿出來一比

1.          沒想到尿中濃度差這麼多
500 mg levofloxacin
500 mg ciprofloxacin0-6hr的尿中濃度,分別是406 (202–1002) mg/L268 (130–967) mg/L,與moxi多半30-40 mg/L (最多127) 相比,moxi真的低很多。雖然作為concentration dependentFQs,他們濃度都可以超過wild type細菌MIC8-10倍,應該都是有效的,但多多益善不是嗎!
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857906003761?via%3Dihub

 

2.          阿我的強項就不是GNB
FQs
透過抑制細菌的DNA gyrase(topoisomerase II)topoisomerase IV 來殺菌。cipro主要抑制DNA gyrase,所以他對G-有效(還有非典型菌),對G+效果較差;levoMoxi則多抑制了topoisomerase IV,加強對G+的殺菌力。而Moxi比起前兩代又多cover了一些厭氧菌。但是在UTI中,最常見的是GNB (E.coli最多,proteus其次),所以Moxi的優勢瞬間蕩然無存。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5008060/

 

3.          不夠預防抗藥性啊
我要提出Mutation Prevention Concentration (MPC)的概念。當FQs濃度>該細菌的MIC時,會殺掉大部分的細菌,剩下的靠人體的免疫可以殺光,但若免疫差、之前感染過、之前用過抗生素、急性嚴重感染,會使的殘存的細菌難以殺光,而產生突變(first-step mutation)gyr A突變會讓topoisomerase II (gyrase)結構改變→難殺G-par C突變會讓topoisomerase IV結構改變→難殺G+。所以文章建議使用FQs要超過MPC才能確保細菌連突變的機會都沒有。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15334827/








 舉例,在面對一般wt E. coli時,FQsMICMPC如下表(雖然這研究是做在小牛身上):

Drug

針對E. coli

MIC

MPC (mg/L)

ciprofloxacin

0.009

0.038

Levofloxacin

0.024

0.204

Moxifloxacin

0.036

0.184

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24575977/

根據前述,尿中moxi的濃度30-40明顯可以>MPC 的0.184,可是一旦出現常見的單一基因突變(parCgyrA)MPC可以升高到4-8,若雙重基因突變,MPC可以升高到512,此時就算是用ciprolevo都有失敗的風險。所以我寧願一開始就選用MPC最低最容易達標的ciprolevo雖然MPCmoxi差不多,但他在尿中濃度夠高,可以暴力硬砍細菌,也比moxi有優勢。

 

 

我的結論:

1.          單就尿中濃度與細菌MIC來看,是的,moxifloxacin濃度可以>8-10x MIC,可以(may)治療UTI。但他的濃度遠遠不及ciprolevo,作為concentration dependentFQs,他在尿中比不上人家。(事實上很多生素只要有一點點腎排比例,都有機會慢慢累積濃度到超過MIC,但一尿掉就沒了,所以腎排比例低的藥,就像是補給不足一樣,無法長時間在尿中維持較高的濃度),也因為尿中濃度相對低,<MPC的機率較高,一旦突變,會害的ciprolevo都不能使用。

2.          UTI常見GNB,所有的FQs都可以治,moxi的強項(GPC與厭氧)沒有占任何優勢。

3.          基於以上兩點,UTI與其用moxi,我還不如去用ciprolevo。這也是為何後來研發的moxi,藥廠壓根沒打算去申請UTI的適應症。


所以在有其他選擇時,我不會使用moxi。而如果UTI出現GPC,如Enterococcus,我可能會考慮ampicillin, vanco, dapto, linezolid尿中濃度都更有保障。
要是真的長出細菌,驗驗看敏感性後再做選擇也不遲啊 !

本篇文章感謝小風藥師、淑文老師、阿水,提供的資料與觀點

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