Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate(HD MTX)
在兒童血腫病房中，很多骨肉瘤的病人都會用到HD MTX…
MTX機轉講到爛了，就是DHFR inhibitor，影響葉酸合成，影響DNA合成，使癌細胞死亡(當然還有一些其它哩哩叩叩的機轉)。但其實MTX殺細胞很不專一，為了防止HD-MTX殺到正常細胞，我們給leucovorin(LV)去填補無法合成的葉酸…欸!?你說為什麼LV不會去幫到敵人(癌細胞)?還真不知道?上帝造物就是這麼神奇?有一說是癌細胞表面的folate transport幾乎消失，所以無法攝取外給的LV。另一說法是：癌細胞確實也會吃葉酸，但high dose MTX第一波衝擊就把癌細胞殺死了(合成代謝較快的癌細胞會吃到較多的MTX，而被吃進癌細胞內的HD-MTX會聚合形成polyglutamate MTX，不易被代謝掉、不易跑出癌細胞、對DHFR親和性更高)，而代謝較慢的正常細胞還會活下來，後續趕快給的葉酸，是為了護住正常細胞撐過MTX自然代謝排出體外。
要注意正常細胞DNA若已經被MTX破壞，此時才給LV也沒效了(他比較像是防護罩的概念)，這就是為何HD-MTX開始後24-36hr內要趕快給LV的原因。
但身體本來就有能力代謝MTX，通常MTX劑量>0.25g/m2時才需要給LV。而HD-MTX在小兒ALL、一些CNS腫瘤與骨肉瘤用得很多，>0.5g/m2就算高劑量，此時就一定要給leucovorin calcium rescue預防MTX的骨髓抑制毒性、肝毒性、GI黏膜毒性…直到MTX從腎臟排出
以骨肉瘤為例:
小兒治療劑量MTX 8-12g/m2加上doxorubicin 與cisplatin。
l 為確保療效-抽peak： MTX4hr應>1000-2000 microM
l 為減少毒性-抽殘餘量 MTX24hr應<10
MTX48hr應<1
MTX72hr應<0.1
l 治療地位：HD-MTX在40歲以下骨肉瘤病人的療效較有證據力，>40歲者相對沒效
l 降低毒性的手段
n 促進HD-MTX的排出
u HD-MTX會積在 3rd space fluid (pleural effusions, ascites)，給藥前建議可以抽掉，確保排除率。
u 給水：給MTX前4-12hr開始給2.5-3.5L/m2
fluid/day
u 鹼化尿液：IV D5W(或1/2 NS) with 100-150 mEq Na bicarbonate/L,cIF 125-150 mL/hour確保尿液pH>7避免MTX結晶沉澱在腎血管中賭塞便成AKI。同時酸性藥物如aspirin,
NSAIDs and vitamins C也應避免使用，直到MTX <0.1
u 給LV IV 10 mg/m2或 PO 15 mg/m2
Q6H直到MTX <0.1。學理上LV<25mg前，PO效果優於IV，>45mg後PO的BA↓…
(若CCr↓: MTX排除減少，則LV增量、MTX減量)
u 另外NSAIDs, phenytoin,
ciprofloxacin, penicillin-type drugs, probenecid, amiodarone, PPI, and
levetiracetam可能會拖延MTX的排出，也盡量避免(特別是用於HD-MTX時)
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BTW HD-MTX… >12g/m2高致吐 5-12g/m2中致吐 |
同場加映[2]case report
Methotrexate urine crystal induced AKI
62歲primary CNS lymphoma病患，使用HD-MTX (可能是0.5 g/m2)，有給IV Na bicarb但48hr後出現AKI。
MTX24hr 2.61 mmol/l (<10)
MTX72hr 0.25 mmol/l (<0.1)
U/A無血尿、蛋白尿、膿尿，但有如左圖的不規則褐色沉澱。作者自己做實驗，拿了sodium methotrexate solution加入buffered acidic solution (pH 4.7)長出右圖的沉澱，便說”阿哈!一模一樣，尿裡的就是MTX結晶”，有點粗糙，但他說這是第一篇描述MTX尿結晶的文章。
Ref:
2.
Kidney International (2011) 80,
226;
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