Loading dose 與maintainance dose 要隔多久?

最近遇到一個有趣的問題

某醫師欲開vancomycin 1500 mg ST (12:00)、1000 mg Q12H(9:00、21:00)
但因某原因ST拖到晚上18:00才開始給，請問：

原本晚上21:00的1000 mg該給嗎?還是應該skip掉，明天9:00再給??

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(先思考一下)

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我的觀點：

vanco給藥流速應≦10mg/min(臨床上都是記 ≦ 一支500mg/hr)  所以LD 1500mg 至少IF 3hr

晚上6點給LD連著9點給MD，在我看來就等同給了2500 mg的LD，有太高的風險，Ct也可能太高，怕腎臟扛不住。體內濃度會像圖中(A)，要再多過幾個dose才會回到Css(前提是腎功能穩定)

LD的目的是快速達到steady state，讓後面可以正常間隔給劑量"維持" 濃度。所以，一般都是建議LD完後和下一劑隔一個給藥區間。 所以我的話，會傾向晚上6點LD完，明早9點再給MD。體內濃度會接近(B)~(C)之間，Ct比較不會>20，感覺比較安全~

但這其實沒有對錯，端看臨床的反應。如果病人症狀嚴重緊急，fever, WBC很高,CRP很高,很喘...種種跡象顯示感染嚴重需要快快達到治療濃度，那LD完趕快給MD也無可厚非 (倒是不知道有沒有人在18:00與9:00之間給個500mg ?)

<轉移NSCLC 的標靶治療-小心得>

轉移後的NSCLC傾向使用小分子藥物治療

以EGFR mutation (+)為例，這是癌細胞表皮生長因子的受體，阻止他，就能阻止下游那一拖拉庫的細胞生長反應因子。而這個受體蛋白的DNA常常在exon 18-21之間突變，以exon 19 deletion (Del19) 和 exon 21 L858R的點突變最多，對藥物(TKI)的反應也最好。

所以就衍伸出EGFR-TKI這類藥物，其中：

l   第一代：gefitinib (Iressa®艾瑞莎) 和 erlotinib (Tarceva®得舒緩)為可逆抑制，長期使用後，容易產生抗藥性 (如：EGFR T790M突變)

l   第二代：afatinib (Giotrif®妥復克)為共價鍵不可逆抑制，對L858R或Del19 之EGFR突變或是二次突變的EGFR T790M都尚有一些抑制效果。但他也會抑制到黏膜細胞的EGFR導致潰瘍、甲溝炎…

 

前兩代TKI相比傳統化療，有較高的腫瘤縮小反應率、PFS較長，但也因為突變抗藥性，OS其實沒有比較好。

 

l   第三代：osimertinib (Tagrisso® 泰格莎) 修改了結構，針對T970M更有效的抑制劑，效果更好，也是目前NCCN建議的一線藥物，其他EGFR TKI都歸在二線。但是TKI用久了都一樣會產生突變，這次是C797S突變…唉

但我想說的是，如果病人先使用afatinib (Giotrif®)40mg QD產生副作用(腹瀉最常見，幾乎100%)到CTCAE grade2或3分，無法耐受。建議先hold直到症狀≦1分再從30mg復藥。若又不耐受，hold直到Grade≦1再從40mg QOD給，或者考慮到療效，直接換成其他的TKI，但要注意有無健保給付，像三代Tagrisso最嚴格需要有EGFR Exon 19 Del基因突變且無腦轉移、或是用過其他TKI+有T790M突變，才可以給付。

 

一二代最方便了，只要有EGFR-TK突變就可以給付。但若可以的話，都會傾向使用TKI，生活品質會比chemo好很多。

 

BTW 2020年10月獲得給付的新藥dacomitinib(VizimproⓇ，肺欣妥) 雖然也是二代，但健保比照三代Tagrisso，要EGFR-TK Exon 19 Del或Exon 21 L858R點突變，且無腦轉移才行。

 

 

Ref:

http://web.tccf.org.tw/lib/addon.php?act=post&id=4727

http://web.tccf.org.tw/lib/addon.php?act=post&id=4184

https://www.taiwan-pharma.org.tw/weekly/2191/2191-4-1.htm

https://www2.tri-kobe.org/nccn/guideline/lung/english/non_small.pdf

 

AKI使用metformin的小心得

我知道這講到爛了，但我就不熟，讓我記錄一下嘛~

 

uptodate上說metformin在eGFR<30禁用，這件事大家都知道

 

但對心臟內科ICU病人來說，低血糖相當於經歷一次AMI，是很危險的。像Slufonyl urea類就特別容易低血糖，長效amaryl風險更大些，可能低很久，起碼可以換成短效的repaglinide。但其實ICU team傾向將病人的血糖藥全D掉，換成RI去控制，半衰期也短，相對安全些

 

當病人使用metformin，此時eGFR<30，別急著拿法典(uptodate)的數據叫醫師DC (雖然KDIGO2020也是建議<30或HD就該DC)，臨床上…

l  我們主要怕的是lactic acidosis，如果病人只是暫時BP掉、感染導致的AKI，症狀處理完預期很快恢復，倒也不急著DC

l  如果Ccr預期會低很久、病人shock、呼吸喘有酸中毒的趨勢，那麼乳酸中毒的機率也大一些，此時建議醫師DC也較站的住腳

 

BTW，同樣不建議用於eGFR<30的SGLT2i在KDIGO 2020上就沒那麼嚴格，是說不要initiate使用，若早已使用現在eGFR<30，則可以再用到HD再DC

 

<metformin導致乳酸中毒?>

Lactic acidosis發生於乳酸產生>乳酸腎排除。當Ccr<30時，90%原型腎排的metformin就會累積，抑制細胞糖質新生與抑制有氧呼吸的ETC，丙酮酸增加、乳酸增加。Metformin associated lactic acidosis(MALA)的死亡率近50%，但以往經驗，似乎發生率沒那麼高。在相對安全的前提下，使用metformin可以減少早期腎損傷與CKD的發展喔。

Ref:

1.          Int J Mol Sci. 2019 Jan; 20(1): 42.

2.          KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease

肉豆蔻試驗~Colchicine用於CAD與MI有效!

分享兩篇paper

故事是醬…科學家看到具抗發炎效果的Canakinumab可以降低15%CV risk (CANTOS study)可是很貴呀，所以換一個類似抗發炎的MTX，卻失敗了(CIRT trial)，很不甘心…

“我要找一個又便宜又有效的藥！”

“欸，2012年有人做過colchicine (LoDoCo trial…肉豆蔻==)成效不錯耶。colchicine 0.5mg QD for stable CAD，CV event顯著降低，可惜只做532人，而且不是RCT

 

“ちょうどいい！那我們就來做吧”
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於是(COLCOT)於2019年刊登在N Engl J Med2019;381:2497-505.

l   4745人RCT，使用22.6個月(約2年)

l   Colchicine 0.5 mg QD用在30天內有AMI做過revascularization(手術或裝支架)且正規使用statin的病人(有些排除條件自己注意，像嚴重HF、LVEF<35%、3個月內stroke、爛腎…)

l   結果很好，primary end point (CV death, 需要做CPR, MI, stroke,緊急心絞痛需要送醫通血管)看起來，colchicine組(5.5%)顯著少於placebo(7.1%)

l   但副作用是噁心、脹氣較多；肺炎較多。意外的腹瀉沒有顯著多

n   肺炎這件事作者認為可能是運氣差，或是colchicine真的影響了免疫，但案件數少，他傾向不相信這是真的…

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第二篇是N Engl J Med 2020;383:1838-47.

Nidorf團隊看到用在MI的成功後，決定來做CCD。(LoDoCo 2 trial)

 

 

l   收錄5522人RCT共28.6個月。一樣吃colchicine 0.5mg QD

l   Primary end point為CV death, MI, ischemic stroke, ischemia導致需要通血管

l   收錄標準

n   Inclusion: 透過血管攝影或CT攝影發現的CAD、或是冠脈鈣化>400 Agatston units者

n   Exclusion: 中-重度RF(這裡指eGFR<50)、severe HF、severe valvular heart disease和已知用colchicine有副作用者

l   結果也很棒：

Primary end point一起看有顯著，但拆開看2^nd End point發現colchicine 0.5mg QD對IS、全死因、CV death沒顯著。只對MI、ischemia導致需要通血管有幫助

l   副作用方面：

n   non CV death瀕臨顯著，作者說 ”這應該也是我們運氣差”，雖然HR1.51滿高的，而且上一篇的COLCOT trial中non CV death也是23/20(咦!?我找不到)，所以colchicine應該沒那麼危險啦。

n   Myalgia(肌肉痛)雖然有顯著，但這資料是assessed only in the Netherlands cohort, myalgia was common in both trial groups…所以作者也不太在意的樣子 (誰能幫我解讀一下這段@@)

 

總結論:
low dose colchicine 0.5mg QD用佇預防心肌梗塞真有效，予你毋免通血管！
收錄在2023 ESC Guidelines for acute coronary syndromes

根據的是COLCOT與LoDoCo2兩個RCT
可以降低POST ACS病人或chronic coronary syndromes (CCS)病人-CV death, MI, stroke, or ischaemia需要通血管的比例

證據等級A，但建議等級IIb

我問過我們家的心臟科臨床藥師，這藥可以用，但因為建議等級不高，很看個別醫師使用習慣，不是每個人都會用上去~

研究是吃兩年，但在台灣據說很多病人都沒法耐住性子吃藥，往往只吃3-6個月就不吃了，但 "也許" 急性發炎期也差不多過去了

<小朋友Tumor lysis syndrome(TLS)的降磷選擇??>

 <小朋友Tumor lysis syndrome(TLS)的降磷選擇??>

Tumor lysis syndrome(TLS)，腫瘤溶解症後群，發生在acute leukemia、 high-grade lymphoma、大的或長得快的腫瘤或是化療反應太好，癌細胞一下子破光光，細胞內的K,P,UA流出，導致血中濃飆高，P將血管中的Ca吸附，血鈣↓。產生一系列對應的症狀…
*lactate dehydrogenase (LDH) >1,000 U/L以及爛腎者TLS的風險也高。

l   高血鉀最先出現，因為細胞還沒融解他就釋出了。過多K腎臟來不及排出，就導致心跳減慢、心律不整

l   同樣，釋出的高血磷與血鈣結合變成CaP，跟高濃度的UA一樣會沉澱於腎小管導致AKI (通常chemo後24-48 hr P升高、48-72 hr UA升高)

l   其實Purine nucleic acids也會釋出，他只是個小角色，佔了腎排出的量能，讓UA、P、K排不出去，造成結晶，助長AKI

這些都要處理，且前24hr需密集f/u e- Q4-6H，包括CBC, Na, K, Ca, P, UA,sCr, LDH…

 

[預防TLS]

l   TLS當然是可以避免的，化療前2天~後2-3天給足夠的hydration (如D5W或NS 3,000 mL/m2/day )，確保U/O >100 mL/m2/hr，小心別給過頭

l   化療前1-2天給Allopurinol。但注意他會干擾high-dose methotrexate, cyclophosphamide, mercaptopurine, azathioprine的腎排出。也會降低capecitabine 的療效(不可並用)

l   針對小孩或高風險成人(爛腎、爛心者)，建議allopurinol改成直接UA分解酵素: rasburicase，可預防亦可治療。特別是用於小孩療效比allopurinol更有優勢。

n   High-risk pt or baseline UA ≥8 mg/dL : rasburicase 0.2 mg/kg

n   Intermediate-risk pt with baseline UA <8 mg/dL: rasburicase 0.15 mg/kg

 

[治療TLS]

l   K：CaCl₂護心、RI使K入細胞(給糖D50W平衡)、Rolikan鹼化血液使K入細胞、Rasitol也可幫助K排出(只要不是爛腎)→急症後就改用kalimate吸附食物中的K。要注意，Rolikan不要用到尿液pH>7.5，雖然可以降低UA結晶，但會使CaP更容易結晶(pH < 6.5溶解度增加)。

l   UA：當下太高給rasburicase將UA分解，不要依賴尿液鹼化…

l   Ca若沒有臨床症狀(除了一開始為了降K給CaCl₂護心用)，先不用補，把P降下來Ca自然回升。TLS不建議IV補鈣，會擔心加劇CaP沉澱。除非出現了低血鈣或高血鉀的症狀

 

降P可以透過

l   減少攝取：口服磷結合劑、減少飲食中的P (然後等腎臟排出P)

l   促進腎排出：給furosemide、hydration…如果腎爛到排不出去，那就洗腎！

口服磷結合劑:

l   含鈣：基本只用CaCO3或Ca acetate隨餐吃，已前有分析過了，1g 碳酸鈣可抓43mg P、1g 醋酸鈣可抓106mg P雖說醋酸鈣很噁心，但崩散率高，可以不用咬碎，不然我寧願多吃兩顆碳酸鈣。參閱破劍藥師的魔法藥鋪<鈣營養最終章-藥補鈣篇>
http://magicdrugstore.blogspot.com/2020/11/calcium-carbonate-acetate-phosphate.html
但這類就得小心高血鈣、血管鈣化、便秘的問題，有2價陽離子就想到FQs與TeC等抗生素的螯合衛教…

l   不含鈣：有aluminum hydroxide，磷結合力頗強，主要是保留給P>7 mg/dL (2.5-4.5)時4-6周短期用，也怕鋁有長期累積毒性(KDOQI 2005).。同樣，最近有些trial做Ferric citrate (Nephoxil®拿百磷), sucroferric oxyhydroxide等含鐵降磷劑，長期安全性也是擔憂。

l   不含鈣：如sevelamer(Renvela)、Lanthanum(Fosrenol)

n   Sevelamer為陰離子交換樹脂型 磷結合劑，效果比鈣低一點。且吸水會膨脹，腸阻塞禁用。好在不怎麼影響其他藥物濃度，且橘子味很好吃。100%糞便排出，所以以不用肝腎調。

n   Lanthanum則是更新型的不含鈣磷結合劑，效果>鈣。但注意！lanthanum沒有兒童劑量，事實上兒童安全性存疑：美國FDA不建議18歲以下使用；但歐洲EMA則認為10-18歲尚可一試[5]，以下者一樣不建議，理由是安全性未確立，且動物實驗發現45天、90天等長期使用La會累積於骨頭生長板、肝臟…天知道會不會有問題…

FDA- Fosrenol
8.4 Pediatric Use
The safety and efficacy of FOSRENOL in pediatric patients have not been established. While growth abnormalities were not identified in long-term animal studies, lanthanum was deposited into developing bone, including growth plate. The consequences of such deposition in developing bone in pediatric patients are unknown; therefore, the use of FOSRENOL in this population is not recommended.

l   好像都是自費：CaCO₃、Al(OH)₃健保給付中和胃酸用、其他的都給付CKD(HD與否)的高血磷症。沒有給付TLS…QQ，sevelamer(自費39元/包)和Lanthanum(自費119元/顆)

結論

l   小孩子TLS要降磷，若血鈣低，我會建議可以先給CaCO3或Ca acetate 1-2 tab TID with meal。若血磷降不下來再給Sevelamer 1包 TIDCC ± furosemide 10 mg ST 和hydration以增加腎排除。

l   不建議給Lanthanum，因為安全性未知。但小孩醫師真的想try給個一天馬上DC…好啦，我閉眼

l   但其實這些降磷劑機轉都類似，不如請營養師調整一下，給個減磷餐，然後增加腎排出的能力，還比較實際

l   最後要Monitor EKG, electrolyte(K, IP, free ca…),UA, sCr Q4-6H, U/O

 

 

Ref:

1.       JAMA Oncol. 2018;4(6):895. 

2.       Oncology Times: April 25, 2010 - Volume 32 - Issue 8 - p 1-7

3.       https://www.uptodate.com/contents/tumor-lysis-syndrome-prevention-and-treatment?search=TLS&source=search_result&selectedTitle=1~109&usage_type=default&display_rank=1#H21712072

4.           https://wd.vghtpe.gov.tw/pharm/files/3.3_new/103/%E8%97%A5%E8%A8%8A-10302.pdf

5.       https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4886500/