結核病歷史

https://www.thecollector.com/tuberculosis-art/

 

TB從新石器時代就有了，從牛隻傳到人類，早期鄉村人口稀少TB難以傳染

18世紀西歐與美國工業革命後，煉鐵、發電大型工廠增加，工作機會增加，人口聚集，居住聚集，環境髒亂、粉塵四飛正好適合TB傳染。

18世紀，西歐與北美TB的死亡率高達900人/每十萬人口。英國的流行性結核病在1750年左右達到高峰。 19世紀，結核病大約殺死了四分之一的歐洲成年人口。整個西歐流行性結核病大概在1850左右到達高峰。 到了19世紀末，歐洲和北美地區約70–90%的城市人口攜帶結核桿菌，因為沒有治療方法，發病的人約80%死亡。

《The Sick Child》（1885–1886）-Edvard Munch（愛德華·孟克）

<The Doctor>1891-Luke Fildes

一位死於霍亂的23歲維也納年輕女性，照片中她當時健康，去世前四小時，約1831年，來自威康收藏

 

比起霍亂臉變藍變黑，19世紀的歐洲人崇尚「浪漫主義」女性皮膚蒼白柔弱纖細的美，柔弱易昏倒、不能(用)工作=高貴的象徵，還是得TB比較時尚…束腰、撐陽傘、擦 碳酸鉛（PbCO₃）白粉Lead carbonate=威尼斯鉛粉

長期使用會導致：鉛中毒（皮膚變灰、牙齦黑、掉髮）、神經損傷、記憶衰退、皮膚潰爛、提早死亡

英格蘭女王、愛爾蘭女王 伊莉莎白一世(1533-1603)

擦氯化汞粉、砷（arsenic）「Arsenic wafers」長期服用會造成：噁心、嘔吐、肝腎損害、慢性中毒、指甲出現白線（Mees’ lines）、猝死。

 

白色瘟疫the Great White Plague、白死病（the White Death）

 

19世紀，結核病已成為歐洲的流行病。 1851年至1910年間，光是在英格蘭和威爾士，就有驚人的400萬人死於結核病，其中超過三分之一的患者年齡在15至34歲之間，一半的患者年齡在20至24歲之間。這為這種疾病贏得了另一個貼切的稱號：「青春的劫匪」(the robber of youth)

 

古今中外許多名人都死於TB

日本江戶末期新選組 沖田總司 (1844-1868)比起本尊，我更喜歡這手辦的版本XD

 

1882年，德國醫師羅伯特·科赫（Robert Koch）利用自己開發的 「alkaline methylene blue + vesuvin（Bismarck brown）」雙染法，首次發現結核桿菌，他也因結核病的研究獲得1905年諾貝爾生理學或醫學獎

 

「抗酸染色法（acid-fast stain）」是後來發展的

1921年 法國疫苗學家卡先生與介先生： 卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin (BCG) vaccine，BCG）從M. bovis養在小牛膽汁、馬鈴薯培養基，養13年共230代減毒疫苗

1943年美國紐澤西Rutgers大學的sleman Waksman團隊從灰色放線菌(Streptomyces griseus)分離出鏈黴素（Streptomycin），從此TB不再是無法治癒的絕症。

但背後也有爭議——

• 學生 Schatz 主張自己是主要發現者，與指導教授 Waksman 爆發了「功勞歸屬」訴訟。

• 最後法院判定 Schatz 也是共同發明人。

• 不過諾貝爾獎最終（1952）頒給了 Waksman 一人。

Streptomycin 開啟了「抗結核藥物時代」

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年代	藥物	發現地 / 單位	故事摘要
1943	Streptomycin	美國羅格斯大學	放線菌研究生意外發現，首個有效抗TB藥
1952	Isoniazid	德、美、瑞同時發現	從染料化學誤打誤撞成為一線藥
1952	Pyrazinamide	美國 Upjohn	老藥復活，能殺潛伏TB菌
1961	Ethambutol	美國 Lederle	由副作用反推作用機轉
1966	Rifampicin	義大利 Lepetit	來自南法-聖拉斐爾海邊泥土的紅色放線菌
2012+	Bedaquiline、Delamanid	Janssen、Otsuka	對抗MDR-TB的新世代藥物

後續4合1 HREZ療法那又是另一個故事了~依照時序性

1.  Isonoazid 從染料化學到救命藥 (1951-1952)-帶來希望的快手刺客

1945年 二戰結束後，TB仍是歐美最可怕的慢性傳染病之一。
當時唯一可用的藥是 streptomycin (1943)，但他...

• 效果不穩、需注射

• 單用很快出現抗藥性

• 貴、供應有限

因此各國藥廠紛紛投入尋找口服、便宜、有效的抗TB藥。

這時，化學家注意到一群看似毫不相關的化合物——吡啶（pyridine）衍生物。
它們原本是「染料化學」的副產物，特色是：結構簡單、易合成、脂溶性好，可穿透細胞壁。且發明的起源是科學家知道TB需要使用vit B3 (nicotinamide)，所以希望做出一個假的vitamin讓TB吸收後弄死他，抑制細胞壁的合成。這個概念幾乎同時被美、德、瑞三國的藥廠實現，合成出了isonicotinic acid hydrazide (=isoniazid)

由於三家藥廠幾乎同時(1951年)發表，Isoniazid 在法律上難以被獨占專利。這在商業上反而成為全人類的幸運：

• 沒有壟斷，使各國都能以低價生產。

• 因此 Isoniazid 迅速普及全球，成為「窮人用得起的救命藥」。

在 1950 年代中期，它已被列為「世界衛生組織必備藥物」之一。
結核病的死亡率在全球短短十年間下降了一半以上。

當時INH(1951) + streptomycin (1943)+ p-aminosalicylic acid (1946)作為最初的TB三合一治療用藥，HREZ四合一是之後的事

有趣的使用Isoniazid 產生的副作用，出現精神高漲、欣快感、幻覺、癲癇...

這促使精神科醫師研究它的結構，後來啟發了第一代抗憂鬱藥 MAOI（iproniazid） 的誕生。

純粹想分享我很喜歡的單字gynecomastia (男性女乳症)，這是一個可以像魔法少女招式一樣大喊出來的單字...來源網站

2. Pyrazinamide被低估的副產物 - 沉睡的酸性殺手
其實Pyrazinoic acid 早在1936年就被英國化學家William Leonard 合成出來，雖然只是當時研究的副產物，起初因為體外實驗沒有藥效而被當作廢物丟棄。

1946-1948年間，美國紐澤西州Squibb研究員 Earl P. Plaisance、R. H. Robson 等人在小鼠感染實驗中發現：

Pyrazinamide這個早期的「假維生素」竟能讓結核菌在小鼠體內被完全清除。這項結果震驚了當時的藥理界，因為它對體外培養的結核菌幾乎無效，但在體內卻能強力抑菌。代表他可能是prodrug，需經過體內某酵素活化才具藥效

後來的研究顯示：
prodrug的 Pyrazinamide 須在酸性環境下TB內被細胞質中的 pyrazinamidase（pncA） 轉化為 pyrazinoic acid（POA） 才有藥效。

而酸性環境，正是TB在乾酪狀壞死組織，或潛伏在巨噬細胞內的狀態。

3. Ethambutol被低估的副產物 - 沉睡的酸性殺手
1950年代，當時有了INH、PZA、Streptomycin等藥物，但口服藥仍不足，不並用就等著突變產生抗藥性。紐澤西的 Lederle Laboratories（雷德雷實驗室）的研究概念是：「既然TB的細胞壁含有豐富的長鏈與lipopolysaccharide結構，也許含有多醇骨架的化合物能干擾其合成。」

於是他們開始合成一系列 乙二醇（ethylene glycol）衍生物，希望能影響TB的細胞壁合成。於1956年合成出的分子Ethambutol hydrochloride能顯著抑制小鼠與人體外培養的分枝桿菌生長，而且毒性極低。1957年正式命名為 ethambutol，由「ethyl」+「amine」+「butanol」組成。

後來研究顯示，本EMB target在arabinogalactan合成中的酶 EmbA、EmbB、EmbC

4. Rifampicin 鮮紅土壤中誕生的核心魔法師

HREZ四天王最後一個拼圖的RIF則是起源於1959年義大利Lepetit藥廠的Piero Sensi(台語: 皮會落先生)等義大利科學家，從南法-聖拉斐爾海邊泥土中的放線菌Streptomyces mediterranei (後改名Amycolatopsis mediterranei)中提煉出一系列巨環類抗生素，能夠抑制DNA dependent RNA polymerase(DDRP) β subunit，殺GPC與GNB，命名為Rifamycin A~E。據說取名靈感源自1955年法國犯罪電影Rififi《裡菲菲》象徵神秘與力量。

Rifamycin ACDE結構相似，CD生物活性高但注射後有強烈的局部反應，所以轉而研究原本認為活性與吸收率較差的Rifamycin B，發現在培養皿中加入barbital後，其結構改變，性質改變，產量也增加5倍，之後又陸續將他氧化、水解，改變R1、R2 group合成了針劑的Rifamycin SV (1961年)。

加上一條 piperazine–N–methyl 側鏈，形成更穩定、更脂溶的新分口服的Rifampicin(1965年)，在歐洲稱作Rifampicin，賣到美國稱作Rifampin。這個改變讓藥物能口服、能穿透組織、能長時間維持高血中濃度。其專利於1967年由 Lepetit 申請，並授權給美國 Ciba 與日本的 Daiichi Sankyo 生產。同年又合成Rifapentine(1965年)，其結構類似但PK性質不同，不用QD吃，可以BIW。

Rifampicin靠著超強穿透性，與DDRP抑制效果，成為少數可以直接幹死冬眠中的熊的抗結核病藥物。但他也是容易產生抗藥性，一定要搭配其他抗生素一起用，甚至用來治療IE的PVE十，還要請其他抗生素先上陣將敵方菌量削減一定程度後才能並用，皮薄的簡直就跟魔法師一樣~

Brivaracetam(Briviact®): keppra的挑戰者

如果你還記得，我以前有寫過一篇partial seizure可用藥物的口訣 (真心覺得我設計的line對話有趣)，然後2020年lacosamide新增適應症後，我又重編了一份口訣。目前用於partial seizure的藥物依然適用本口訣：1塊肥肉開著2台飛飛車車，拿著3袋垃圾在局部出沒

但brivaracetam(BRV)與levetiracetam(LEV)畢竟同機轉，那作為學弟的BRV有什麼優勢，為何藥廠還要研發這個新藥呢?

 

這就要先來講個故事：

l   Piracetam
1964年UCB藥廠(Union Chimique Belge優時比)的科學家Dr. Corneliu E. Giurgea原本在研發”聰明藥”(nootropics)，希望可以改善認知功能(記憶、學習、創意、專注…等)，piracetam是他們第一個做出來不太會導致嗜睡或是躁動的聰明藥。機轉上似乎可以改善粒線體功能、神經可塑性 (Neuroplasticity)、調控神經傳導物質傳送，但臨床證據不明顯。現在很常拿來改善腦血管循環、治療老化所引起的智力障礙，但也沒有真的很有效。不過這確實是頭一個被合成出來的Racetams…雖然單用無法治療癲癇，只能合併其他AEDs稍微加強他們的療效。

l   Levetiracetam
1980年同樣是UCB藥廠的科學家Dr. Henri Jeanmatrę將piracetam結構修飾一下，做出S-enantiomer再加上乙基(ethyl group)的Levetiracetam (Keppra®)，可能是乙基讓親脂性增加了，發現他有效抑制小鼠癲癇發作，於1999年獲得FDA許可證用於治療partial-onset seizures，之後發現連generalized seizure也有效。機轉為：

n   抑制突觸前神經的High-voltage-gated calcium channels (HVA Ca²⁺ channels)，主要抑制N-type and P/Q-type，Ca²⁺無法流進神經細胞，神經傳遞物(Glutamate)囊泡無法送出去

n   結合上腦神經突觸中Glutamate(興奮性神經傳遞物)囊泡的synaptic vesicle protein 2A (SV2A)，抑制其釋放

n   直接或間接結合上Glutamate於突觸後神經的受體AMPA R.抑制其興奮性訊號傳遞

加上keppra副作用少、藥物交互作用也少，頓時成為大家最喜歡的無腦癲癇藥。但他有個討厭的副作用，稱為psychiatric and behavioral side effect (PBSE)，個性改變、躁動、易生氣、憂鬱、行為異常、賭博、幻覺…曾經聽過一個案例說原本好好先生的人吃了keppra幾個月後性情大變，酗酒又打老婆…

l   Brivaracetam
1992年又是UCB藥廠模改了keppra的結構多加了一個丙基(propyl group)，做出Brivaracetam (Briviact®)，結果親脂性大增、與SV2A的親和性增加15-30倍，治療癲癇的potency增加約90倍。且更快速能穿過BBB進入CNS抑制癲癇，畢竟time is brain (>5min的癲癇稱為status epilepticus，要再30-60min趕緊停止放電，不然會有神經性後遺症)。他的機轉單單靠強大的親脂性只抑制SV2A，效果就等同keppra的三重機轉了，根據這篇meta研究兩者控制partial seizure效果相似，同為一線藥物，但高劑量組Briviact頭暈的副作用較多(RR = 0.38 0.18-0.83)，其他常見副作用如嗜睡(≦16%)，但重要的是psychiatric and behavioral side effect (PBSE)明顯<Keppra (憂鬱/恐懼/情緒不穩/易怒/攻擊性: 31% vs 82%)

n   若keppra控制不良，換BRV效果好嗎? 醫師認為仍有好處，但兩者併用沒好處。若要轉換可以當天早上吃keppra，晚上就換BRV。建議等效劑量轉換：
100 mg BRV= 1500 mg Keppra
50 mg BRV = 500-750 mg Keppra
100 mg BRV = 1000 mg keppra

n   若病人用keppra癲癇控制得好，但有psychiatric and behavioral side effect (PBSE)，情緒改變…建議換BRV，12週後90%皆可減輕或緩解

本藥的PK性質與keppra不同

	Levetiracetam (Keppra®)	Brivaracetam (Briviact®)
A	Tmax=1hr(PO)、5-30min (IV) 食物延後Tmax 1.5hr	Tmax=1hr(PO)、1-5min (IV)親脂onset更快 高脂食物延後Tmax 3hr
D	Protein binding <10%	Protein binding ≤20%
M	血中水解成無活性代謝物 幾乎沒有DDI (不影響DOAC與大多數AEDs) 無須肝調	CYP2C19成無活性代謝物 (亞洲人50-60% PM, IM 劑量建議↓) DDI不多但還是得小心，如與Rifampin並用需要2倍Briviact劑量；會抑制carbamazepine代謝，濃度↑ (不影響DOAC與大多數AEDs) 需肝調(CP A,B,C則25-75mg BID)
E	T1/2=6-8hr所以BID吃 66%原型腎排(27%無活代謝物)…需腎調	T1/2=9hr所以BID吃 >95%腎排(<10%原型，故無需腎調，但HD無資料不可用)
常用劑量	Focal (partial) onset seizures & generalized onset seizures: 0.5-1.5g BID Status epilepticus (off-label): 1 -3 g IV (2-5 mg/kg/min); or 40-60 mg/kg IV (5-15 min) + IV BZD. Max: 4.5 g/does	Partial-onset seizures: 25-100mg BID Status epilepticus (off-label): LD 50-400 mg IV (≧2mg/kg效果較好), MD 100-400 mg/day 分兩劑給

l   Seletracetam
2000年還是UCB，把BRV接上兩個F (電負度增加)親脂性下降、與SV2A親和性下降，但動物實驗卻發現治療局部/全身光誘導癲癇的potency是BRV的兩倍多。似乎有不錯的潛力，但我們還是等人體實驗出結果再來說嘴吧~~