2024年9月15日 星期日

primary hyperparathyroidism導致之高血鈣

高血鈣成因

一、      骨鈣釋出過多

(1)       副甲狀腺亢進

                        i.              原發性(primary): 副甲狀腺adenomahyperplasiacarcinoma:
 iPTH
CaALP(因為骨鈣再吸收)P

                       ii.              繼發性(Secondary): CKDHD所以Vit D3無法活化,Ca腸道吸收↓,且P(排除降低)Ca P沉積,所以血CaiPTH回饋↑>50 pg/ml

                      iii.              三發性(tertiary):因為長期繼發性副甲亢,表現出原發性副甲亢iPTH↑↑↑,Ca↑↑↑

(2)       腫瘤引起:症狀通常較嚴重,以鱗狀上皮細胞瘤、腎臟癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、大腸直腸癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性骨髓性白血病等較常見分泌副甲狀腺素相關蛋白(PTH-related protein, PTHrP)。乳癌、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤常透過骨轉移破壞骨質,或分泌腫瘤壞死因子 (TNF) 和介白素1 (IL-1) 等活化並增生蝕骨細胞。淋巴瘤、卵巢細胞瘤(ovarian dysgerminoma)可分泌活性維生素D3 (calcitriol)。卵巢癌、肺癌、胰臟癌等腫瘤亦可直接分泌PTH

(3)       甲狀腺毒症 (Thyrotoxicosis) 甲狀腺素分泌增加,活化蝕骨細胞、抑制成骨細胞、促進腎臟回收鈣離子。

(4)       其他:久臥不動、骨頭柏哲德氏症 (Paget's Disease of bone)、乳癌或骨轉移者使用雌激素或抗雌激素藥物 (tamoxifen)、過量攝入維生素A、維生素D

二、      鈣質攝取過多與排除過低

(1)       飲食:鈣攝取量一天>2g

(2)       乳鹼症候群 (Milk alkali syndrome):大量攝入牛奶或碳酸鈣等含鈣物質可誘發高血鈣症、代謝性鹼中毒,而後者會直接刺激遠曲小管再吸收鈣,加重症狀。

(3)       腎功能不全:腎衰竭、橫紋肌溶解、adrenal insufficiency如艾迪森氏病(Addison's disease)等造成高血磷及活性維生素D3減少,導致繼發性副甲狀腺功能亢進,PTH分泌增加。

(4)       藥物Thiazide類利尿劑增加遠曲小管再吸收鈣、鋰鹽會增加亨耳氏套再吸收鈣並抑制高血鈣的PTH負回饋。其他如鈣片、Theophylline等也可能造成高血鈣。

三、      假性高血鈣

(1)       嚴重脫水:濃縮,鈣濃度增加,但總鈣量不變

(2)       多發性骨髓瘤:分泌大量球蛋白結合鈣離子,總鈣量增加,但游離鈣不變

(3)       嚴重血小板增生:在檢驗儀器下,由大量活化的血小板分泌出鈣離子



iPTH過高與治療目標:

 

primary hyperparathyroidism hypercalcemia為副甲狀腺產生腫瘤,大量分泌iPTH,促使:

病因

骨頭OB產生RANK-L活化OC大量將骨Ca吃進血中

促進腎臟Ca再吸收

活化VitD3增加腸道Ca吸收

治本之法

副甲狀腺切除術(Parathyroidectomy)特別是在有症狀者(腎結石、骨鬆骨折、CKD、高鈣尿症、便祕、渴、利尿、肌肉無力抽筋、易累)

非手術:無症狀或基於各種原因無法手術切除者

Calcitonin for急性降鈣:
抑制OC,減少骨鈣釋出;高劑量時可抑制腎臟再吸收尿鈣。
4 IU/kg SC/IM Q12H
,約可降血鈣1-2 mg/dL,若6-12小時沒見效,則可增加到8 IU/kg Q6-12H
因急速耐藥性,效果僅能持續24-48hr。副作用:噁心、過敏、長期使用致癌

避免升血鈣藥物

Thiazide增加遠曲小管再吸收鈣

鋰鹽增加亨耳氏套再吸收鈣+抑制高血鈣的PTH負回饋

鈣片、Theophylline造成高血鈣

避免高鈣食物(>1-2g/)
Kalimate (K-Ca
交換)

 

 

雙磷酸鹽類
抑制OC,減少骨鈣釋出,藥效長但onset 2-5天,故須搭配效果較快的輸液與calcitonin
適用於副甲狀腺亢進、癌症骨轉移等增加骨鈣釋出的疾病,雖然治療癌症導致高血鈣效果與denosumab相近,但雙磷酸鹽較便宜、較不會過度降低成低血鈣。

在癌症導致急性嚴重高血鈣上,zoledronic acid (4 mg IV輸注15分鐘 q7d) 優於pamidronate (60-90 mg 輸注2小時),降鈣效果較好、輸注時間較短。Alendronaterisedronate可口服但僅用於慢性高血鈣預防。

本類藥物須注意嚴重腎功能低下者
(CrCl < 60 mL/min) 應降低劑量與流速,CrCl<30 mL/min避免使用,因腎毒性、低血鈣副作用與全因死亡率會增加。其他如流感樣症狀 (發燒、關節痛、肌痛、疲勞、骨痛)、眼部炎症 (葡萄膜炎) 與低血磷症。著名的下顎壞死與非典型骨折長期使用才會出現

Hydration
若無水腫或HF,給予張溶液如NS排尿鈣,初200-300 ml/hr並調整流速以維持U/O 100-150ml/hr + calcitonin與雙磷酸鹽類
若有水腫或HF,則+ Lasix 20-40 mg IV Q2-4H再依尿量與體重調整劑量,避免脫水、低血鉀

搞不好吃一些含磷的東西可以降低腸道Ca吸收

 

RANKL抑制劑
抑制OC,減少骨鈣釋出,降鈣效果>雙磷酸鹽,但低血鈣的風險也較大,因onset 2-4天,同樣需要搭配輸液與calcitonin

幾乎不經腎排除,常用於腎功能較差或無法使用雙磷酸鹽類者,建議初始劑量denosumab 60 mg SC2-7天沒見效,則可增加劑量到120 mg SC。或是先前使用雙磷酸鹽類無效者,可從120 mg SC開始嘗試,並考慮於第124周給藥,接著QM

常見副作用如骨骼疼痛、噁心、腹瀉、呼吸急促、低血鈣。不同指引建議雙磷酸鹽或
denosumab使用先後順序不同,需考量病因、價格、腎功能、副作用與病人耐受性

洗腎
若藥物皆無法有效降低血鈣,急性洗腎可為最後手段。通常用於腎臟、心臟功能差,無法耐受大量輸液之嚴重癌症相關高血鈣。用於腎臟功能正常者,建議選用磷含量高的洗腎液,避免低血磷

類固醇 (prednisone PO 20-40mg/day 7-10天;hydrocortisone IV 200-400 mg/day 3-5)
可以抑制肺、淋巴結中被活化的單核球,降低其維生素D3的分泌而降低血鈣,通常onset 2-5

擬鈣劑 (Calcimimetics)

機轉:
增加副甲狀腺鈣感受性受體 (calcium-sensing receptor, CaSR) 對鈣離子的敏感性,讓副甲狀腺誤以為血鈣充足,而降低iPTH分泌(-7.5%)

Regpara銳克鈣錠cinacalcet 25mg/tab

 

僅自費使用
(
200/tab)

適應症
建議用於嚴重有症狀之高血鈣(本應手術者)+無骨鬆者
(因為不影響BMD,所以+denosumab64%病人能BMD45%血鈣)

1.
透析病人引發之次發性副甲狀腺亢進高血鈣

口服25 mg QD,每2-4+25 mg (max 100mg QD)直到iPTH降至150-300 pg/ml

2. 原發性副甲狀腺亢進或副甲狀腺癌高血鈣者(US FDA label)

口服25 mg BID,每2-4+25 mg (max 75mg BID~QID)

注意與副作用

l   無須腎調,但不適用未HDCKD 繼發性副甲亢病人(低血鈣80% vs placebo 5%)

l   但本身為CYP 3A4受質與CYP 2D6抑制劑,須注意DDI,如azole類與TCAFlecainide

l   關節痛(30%)、肌肉痛(22%)、頭痛、感覺異常(22%)、噁心嘔吐(36%)、腹瀉(22%)、腸胃出血、低血鈣(66%)、睪固酮↓等。若發生癲癇(1.4%)或心臟不適(低血壓、HFQT延長)請盡速就醫

l   QW監測血Ca、前3個月BIMiPTHQM

l   建議隨餐或飯後(含脂肪),增加吸收率50-68%

l   非特殊劑型,但不建議磨粉,可能增加N/V、腹瀉

BTW,近期有一個新藥,也是自費叫做Etelcalcetide(旁必福, Parsabiv®
用於洗腎病人之secondary hyperparathyroidism控制,有效降低iPTH,似乎CP> PO cinacalcet
有興趣的可以參考Dr.尤瑞卡鄭又齊醫師整理的文章,因為適應症非原發性,就先不介紹了~

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