本篇送給8月份我們team上的住院醫師~
pdf檔，整包帶走~
影音檔，這次沒有試講，講的有點爛，請見諒@@
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目錄 一、生理cortisol合成 二、生理cortisol作用 三、生理cortisol ADME 四、cortisol生理時鐘 五、cortisol相關檢驗 六、cortisol與藥物之生理劑量 七、藥物結構與活性 八、藥物機轉詳述 九、cortisol過高/過低、疾病-與藥物選擇 |
一、內生性合成：
腎上腺重約6-11g，結構由外至內分別為皮質(cortical) zona glomerulosa→zona fasciculata→zona reticularis→髓質(medulla)
LDL由血液送至腎上腺皮質，經由receptor mediated endocytosis將其中的膽固醇送進細胞質。下視丘分泌Corticotropin-releasing hormone (CRH)促進腦垂腺前葉分泌Adrenocorticotropic Hormone (ACTH)，促進腎上腺將膽固醇透過StAR蛋白(steroidogenic
acute regulatory protein)從細胞質送進粒線體內膜(速率決定步驟)，ACTH也活化PKA、活化眾多中間酵素(除了β-HSD以外都是CYP450家族)，於Zona fasciculata合成出活性cortisol參與體內各種反應。整個過程受hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) 軸控制
腎上腺其他部位也可以合成sex
steroid (testosterone…也受HPA軸控制)
mineralocorticoids
(aldosterone…受RAAS控制)，詳如下圖
合成好的cortisol在血中10-25%結合alb、75-90%結合Cortico-steroid binding globulin(又稱CBG或transcortin)，送到目標作用部位細胞，未結合態(free form)的cortisol才能進入細胞並結合細胞質中的受體 (cytosolic glucocorticoid receptor, cGCR)，再去影響DNA轉錄：
l 肌肉：活化基因合成protease分解肌肉產生氨基酸、乳酸，參與肝臟糖質新生 (變成肝醣儲存)
l 骨頭：也能分解產生氨基酸，參與肝臟糖質新生(變成肝醣儲存)、活化Osetoclast、抑制Osteoblast，造成骨鬆，也會抑制vit D活化、長期降低血鈣、抑制軟骨增生…使小孩生長發育遲緩
l 脂肪：活化基因合成酵素分解三酸甘油，產生甘油、脂肪酸，參與肝臟糖質新生(變成肝醣儲存)
l 平滑肌：活化β1-adrenergic R. (腎上腺素能受體-)敏感性，加強NE效果，使血管收縮、血壓上升；活化β2-adrenergic R.，加強NE舒張呼吸道能力…就是交感神經興奮那套
l 肝臟：活化adrenergic R.，加強NE對肝臟效果…增加肝醣轉成葡萄糖，淨結果血糖上升(跟第1-3點相反)
l 增加胰島素抗性升血糖：抑制肌肉、脂肪細胞表面上GLUT4的呈現，讓血糖進不去細胞；抑制GLP-1減少insulin分泌
l 免疫細胞：透過抑制單核球、淋巴球、嗜鹼性球、巨噬細胞histamine、leukotriene、prostaglandin、IL、TNF…等cytokine合成與釋放，抑制免疫與發炎。但cytokine降低CRH與ACTH也會降低，免疫與發炎又會恢復，是個互相影響的關係
l 胃：增加gastrin(胃泌素)、胃壁細胞分泌HCl、分解胃部肌肉、抑制COX路徑PGI2↓…所以胃潰瘍
l 眼睛：steroid會堆積在前房液出水孔造成開角型青光眼、堆積在水晶體造成白內障(triamcinolone眼內注射16-18個月內高機率會發病、systemic給中效以上>1年有機會，但DC後1-3年會恢復)
l 心理：躁狂、憂鬱、情緒不穩定和精神病
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吸收 |
口服類固醇吸收不太受食物影響，BA 60-100% 也許高脂肪食物會增加吸收率。但多半是類固醇影響其他營養的吸收： l 因為mineral~effect，留鈉排鉀，增加水滯留，建議限鹽 l 抑制vit D活化、長期抑制Ca吸收(初期骨鈣釋出會高血鈣) l 因為分解肌肉，反而需要更多氨基酸攝取 l 會高膽固醇，應降低飲食脂肪攝取、多補充膳食纖維降LDL |
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分布 |
l Pred與HC與transcortin親和力>albumin，呈非線性蛋白質結合，pred為conc. dependent，濃度從200→800 g/L，蛋白質結合從95%非線性降至60-70%，Vd與清除率 l MTP不結合transcortin，僅結合albumin，其Vd與清除率不受劑量與濃度影響，在重症身體數值變化較大的情況下，似乎MTP是療效更穩定的的選擇。
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代謝 |
l 作用完的cortisol，未蛋白結合的free form跑到肝腎，大部分被11β-HSD2(主要存在於鹽皮質激素目標組織（腎臟、結腸、唾液腺、汗腺、胎盤、下視丘) 轉回無活性態cortisone。而這個11β-HSD2在下列器官中的角色： n 腎臟：避免cortisol大量留鈉排鉀吸水 n 結腸、唾腺、汗腺：避免cortisol作用於該處的Mineralcorticoid
R.，保留給aldosterone。結腸IBD者發現該處的11β-HSD2表現量↓ n 胎盤：避免cortisol提早催熟胎兒，影響臟器發展 n DDI：其他CYP 450, 5α/5β reductase, 3α/3β oxidoreductase, p-gp也可以代謝類固醇： l septic shock時alb↓free form↑7-10倍 (total form↑2-3倍)，但很奇怪的竟然經腎排除量並沒有增加。因此即便total cortisol測出來偏低，free
form可能還是夠用的，即便我外補了alb，free form還是很多，一方面因為ACTH促使腎上腺生成更多的cortisol(可為平常的20倍)，一方面補的是alb，但親和性最好的transcortin還是缺少。不過若是病人BP真的低了，升不上來還是可以給藥的~
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排除 |
l 經過glucuronide和sulphate的代謝物從腎臟排出(<1%原型)，白天排除速率低，晚上+18-28% l 白人清除率>黑人；男性>女性；兒童>成人 |
四、生理時鐘：
cortisol是人體的鬧鐘，夜間濃度低，5-8點開始增加，人漸漸醒來，開始有精神 (所以晚上吃steroid會活化交感神經，讓你嗨到睡不著)
在壓力下(生活爛事、疾病、手術)，下視丘增加釋放CRH促使ACTH分泌，增加腎上腺分泌cortisol，以增加血壓、消耗肌肉成血糖產生ATP面對困境、抑制免疫讓你不會表現症狀、但會讓你憂鬱失眠。
l 要是H-P-A軸良好，長期維持高cortisol會增加DM、骨鬆、高血壓、粥狀硬化等代謝症候群、皮膚變薄、脂肪堆積(滿月臉、水牛肩)、青光眼、白內障
l 要是H-P-A軸不好，無法維持長期高cortisol，反而失代償變成adrenal
insufficiency，人會虛弱無力、嗜睡、憂鬱、低血壓、休克(重症感染)
五、Cortisol相關檢驗
n ACTH
< 46 pg/mL (血液)- W1,3,5檢驗
n Cortisol
(total)-W1-6檢驗
1.
血液：
早上6-10時： 4.82-19.5 μg/dL
下午4- 8時 ﹕ 2.47-11.9 μg/dL
2.
唾液：
早上6-10時： < 0.736 μg/dL
下午4- 8時 ﹕ < 0.252 μg/dL
午夜± 30分 ： < 0.274 μg/dL
n Cortisol
(free) 21-111 μg/day(24h尿液)- W3檢驗
n Dexamethasone suppression test:
外給合成的dexamethasone (只作用於glucocorticoid R.)接上下視丘與腦垂腺的R. 負回饋抑制CRH與ACTH分泌，正常會降低。
1.
若是腎上腺瘤則不受上游訊號影響，依舊cortisol很高(只有Hydrocortisone結構與內生性cortisol相同，會影響抽血濃度)
2.
若是下視丘adenoma分泌ACTH，則高劑量dexa才有辦法負回饋抑制
3.
若是ectopic ACTH secretion(其他周邊組織癌細胞意外能分泌ACTH者)，dexa完全無法抑制cortisol分泌，可用於診斷庫欣氏症源頭。
4.
這個檢驗在重症不建議，因無法改善存活率
n CRH
stimulation test:
給予CRH 100 mcg IV，兩小時中每15分鐘抽血一次，測ACTH和cortisol濃度，用以判斷cortisol高是來自哪邊的訊號刺激
1.
腦垂腺分泌過量者：外給CRH後ACTH會↑>50%、cortisol↑>20%
2.
ectopic ACTH secretion：ACTH與cortisol不明顯上升
l 人體一天合成生理cortisol 5.7
mg/m2
體表面積=√(cm×kg/3600)，在下差不多1.74 m2
生理cortisol≒10mg/day=prednisolone
2.5mg/day=0.5# QD。
l 也有資料說正常無壓力的成人，生理cortisol≒20mg/day= prednisolone 5mg/day=1# QD。
l 確實慢性腎上線不全者(chronic
adrenal insufficiency)建議Hydrocortisone(cortisol)劑量為15 ~25 mg (或10-12mg/m2，在下約為17-21mg)
l 而感染、外傷、疾病等壓力下，生理cortisol可以增加到150-200mg/day=prednisolone
37.5-50 mg/day=7.5-10#
l 所以一天吃個<7.5mg
prednisolone (<1.5#)尚被歸在low dose，也還算可接受，不太會抑制HPA軸 (使用後8hr，cytosolic glucocorticoid receptors(cGCR)< 50%被佔據)
l 7.5-30mg則50-100% cGCR飽和，副作用增加。
l >30mg幾乎會將所有細胞質中的cGCR飽和掉。
l >100mg或pulse Therapy則100%飽和cGCR，產生強力genomic effect (消炎、抑制DNA合成cytokine)、與non-genomic effect快速影響免疫與發炎反應，用於風免疾病急性惡化(SLE, dermatomyositis, vasculitis, RA)，但用久了會出一堆副作用
類固醇結構特色為：
l 11碳上必須是OH才有活性：
cortisone與prednisone都是ketone結構無活性，須經過肝臟的11β-HSD1轉化為OH基。Prednisone即便肝爛掉轉換率還是100%，但cortisone若爛肝轉換率就差了，所以用量偏低，多半建議直接給活性的hydrocortisone就好了
(只是台灣沒有口服的HC)
所以外用的類固醇藥膏你不會看到cortisone，基本上都是hydrocortisone，畢竟她就局部吸收，不會到肝臟轉換，應選擇活性藥。
l 1,2雙鍵：
cortisol加上1,2雙鍵變成prednisolone，其消炎力(glucocorticoid activity)比cortisol多4倍
l 6-α甲基：
prednosolone加上6-α甲基變成methylprednisolone，消炎力再增加一點，比cortisol多5倍，拉水力降低(mineralcorticoid activity)
l 16-取代：
降低拉水力，如traiamcinolon, beta, dexa
l 9-F：
加強消炎、拉水力，如fludro, triam, beta, dexa(因為多了16-取代降低拉水力，僅保留消炎力)
l 消炎效果越強，其duration越長
l Dexa與Betamethasone的差異：
兩者其實可互相取代，但有些微差異
u 差在16-碳α與β，Beta消炎力略>Dexa，所以劑量較低
u 半衰期：Beta 6.5hr、dexa 1-5hr
u 兩者穿透胎盤能力相似
u 這篇meta analysis研究早產兒用藥，發現催熟早產兒肺部、預防呼吸窘迫症(RDS)兩者一樣有效。在這些副作用上也沒顯著差異(絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎、產後敗血症、RDS、新生兒死亡、神經發展疾病)只是底線那幾個用dexa似乎有比較好的趨勢
u 這篇文章作者推薦使用dexa，因為onset快、duration短一些，也比較不影響血糖
u Dexa的non-genomic effect更高，大劑量時可以快速產生消炎/免疫抑制效果，可緩解急性症狀。 (後頭詳述)
transcortin容量低，但與cortisol親和力較強；alb則相反，容量高，親和力低。
當病人alb低下時，free form增加，副作用增加。相反的，結合態cortisol無法作用。而合成的藥用類固醇親和性更差，free
form較多，故效果優於生理cortisol。
若cortisol與transcortin親和性為100%，則：
n Prednisolone是60%
n Prednisone 是5%
n methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone是<1%所以消炎力強
八、類固醇有兩種作用機轉 (重要觀念)
GC, glucocorticoid;
GRE, glucocorticoid receptor responsive element; mGR, membrane-bound
glucocorticoid receptor; TCR, T-cell receptor; TF, transcription factor.
ref: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17293163/
Ref: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7921306/
l Genomic：
親脂性的steroid可以自由穿過target cell的細胞膜進結合cytoplasmic glucocorticoid receptor(cGCR)，產生conformational
change後與DNA作用：
[Transreception]
u 可直接阻止促發炎轉錄因子的作用(AP-1,
NFAT, NF-κB,STAT)|
u 接上negative GRE抑制發炎基因，降低IL-1,2,6,TNF-α合成
[Transactivation]
u 接上positive GRE促進免疫抑制基因，合成IκB,
annexin-1, MAPK phosphatase 1, IL-10。
抑制發炎/免疫因子淨結果降低巨噬細胞、嗜酸性求、淋巴球、肥大細胞、樹突細胞的功能，免疫受到抑制。但Genomic effect都需要4-6hr以上，除了上述消炎、免疫抑制，其他代謝症狀(如高血壓、高血糖、胃潰瘍…)也都源自genomic effect
glucocorticoid resistance：
有些病人給steroid反應不好，稱為類固醇阻抗，有許多理論
u 細胞內的GCR以無活性的β-GCR的表現↑
u 細胞上p-gp表現增加
u NF kappa-B表現增加
l Non-Genomic：
如果給大劑量prednisolone>100mg (very high dose)或>250mg的pulse劑量(或MTP> 125mg)，會飽和cGCR，steroid便會轉而到細胞膜上的mGR作用，這種不透過基因轉錄的作用非常快，15-30分鐘內就能產生反應，重點是要夠大劑量才會啟動non-genomic
effect
可能的機轉如下：
u 影響膜電流、磷酸化(血管舒張、血流增加、急性神經保護)
u 數秒內影響細胞內鈣濃度、肌球/肌動蛋白活性(影響平滑肌收縮-支氣管擴張)
u 影響癌細胞分子訊號傳遞
u 抑制Phospholipase A2(PLA2)抑制花生四烯酸(arachidonic
acid)路徑(即COX1,2那套)快速抑制發炎
u 活化PI3K、AKT、p38 MAP kinase抑制淋巴球活性 (消炎、抑制免疫)
u 影響免疫細胞的細胞膜上受體，抑制其ATP合成，降低活性
比較steroid的兩條效果路徑genomic與non genomic pathway：
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Genomic
pathway |
non
genomic pathway |
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細胞target |
全部器官 |
發炎細胞 |
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機轉 |
Steroid進入細胞質結合cGCR，去影響DNA的轉錄 |
steroid-cGCR飽和後，剩餘的steroid作用於細胞表面的mGR，影響下游分子傳訊，抑制發炎 |
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Onset |
4-6hr以上 |
15min |
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免疫抑制/消炎的飽和劑量 |
30-40mg/day prednisolone即100%飽和 ，再大劑量就變成non genomic effect了 |
未知 |
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最低有效劑量 |
2.5-5 mg/day prednisolone |
>100mg prednisolone |
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最大劑量(再大沒有更多效果，徒增副作用) |
30-40mg/day prednisolone |
250-500 mg prednisolone 0.5-1g/day MTP (Solu-Medrol 500) 但有研究用1000-1500 mg/day for SLE效果好與副作用也低 |
l 下列用法較會抑制HPA軸
n 大劑量 (其實prednisolone>5-7.5mg/day(生理劑量)就有機會抑制HPA軸，特別是用>3週)，臨床上建議pred ≥ 30 mg/day ≥ 4週，或15-30mg/day ≥8週建議使用Baktar 預防PJP感染
n
長時間用藥
n 同樣每日劑量下，拆成多份使用(10mg
TID抑制力>30mg QD)，所以臨床上通常還是QD吃為主，晚上吃也怕太嗨睡不著(促進交感神經)
n 中午、晚上用藥抑制力>早上吃藥，因為晚上用藥會抑制白天的ACTH surge，這樣一整天cortisol都高不起來了
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病原 |
感染風險因子 |
預防用藥 |
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PJP |
A.
pred ≥ 30 mg/day for ≥4 wk B.
pred 15-30 mg/day for ≥8 wk (連續或間續) C.
pred 15-30 mg/day + Cyclophosphamide (oral or IV
pulses) D.
pred ≥ 10 mg/day + ≥2 下列條件: l age > 65
y l 合併肺病(COPD, lung fibrosis) l 使用免疫抑制藥物(rituximab, anti-TNF) |
l
TMP/SMX, 1 SS QD, or 1DS 3次/週 l
若無法用TMP/SMX，替代藥物： l
D類：PJP預防用藥直到pred ≤5 mg/day |
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Herpes Zoster (shingles,皮蛇) |
A.
age > 60 y B.
pred> 7.5 -10 mg/day C.
反覆皮蛇 |
打疫苗: l
recombinant zoster vaccine (shingrix*2) 優於zoster vaccine live (Zostavax*1)
l 適應症≥ 50 y，包括曾打過shingrix者、曾得過水痘 (chickenpox)、皮蛇(非急性感染期)、有慢性病 (CKD、DM、自體免疫、COPD)、免疫差者 l 免疫差、反覆感染者，可考慮acyclovir 400mg QD長期預防 |
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TB 復發 |
A.
pred < 15 mg/day增加2.8倍風險 B.
pred > 15 mg/day增加7.7倍風險 |
TB screening testing: pred ≥ 10 mg/day ≥4 wk就建議檢測latent TB，推薦INF-γ
release assays優於tuberculin skin test(尤其在T-cell 爛的病人(HIV/AIDS)、打過卡介苗者、正在給類固醇、免疫抑制劑者) |
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瀰散型 Strongyloides stercoralis (SS) hyperinfection
syndrome |
A.
疫區旅遊史：非洲 (Ghana,
Zambia, Gabon, Sudan), 亞洲 (Thailand, Cambodia), 中南美(Guatemala,Peru, Venezuela, Brazil) B.
用到多少steroid會增加風險—未知 |
SS screening testing: l
來自疫區者、使用pred >
10-15 mg/day ≥4 wk，應糞檢蟲、卵、血液IgG
l ABx prophylaxis: 檢驗敏感性差又貴，有些醫師會直接給高風險者吃ivermectin 200 mcg/kg QD |
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HBV 復發 |
A.
pred >20 mg/day >4 wk B.
pred 10-20 mg/day ≥8 wk |
HBV screening testing: l
anti-HBc and HBsAg. n
anti-HBc (+) HBsAg (+): 高風險 (≥10% 復發率) n
(A) 且anti-HBc(+) HBsAg(-):
中風險 (1-10%復發率) Antimicrobial prophylaxis: l
高復發風險者應給藥預防 l
中風險者採preemptive
therapy: l
推薦抗藥性低的Entecavir或tenofovir |
l 下列情況建議須tapper劑量，別直接DC
n Prednisolone≧30-40mg/day 至少2-4週 (不同ref資料有些微差異)
n 任意劑量類固醇使用>1-2個月
>40mg可以每週減5-10mg
prednisolone、<40m可以每週減2.5mg (我臨床上常見COPDAE用MTP 31.25mg Q8H，3-4天降成Q12H，3-4天降成QD，3-4天再降成prednisolone 2# BID或3#QD。因為沒有用>2-4週不至於抑制HPA軸，所以若症狀已控制，想要直接DC也未嘗不可)。但已經被抑制的HPA軸，在類固醇DC後快則4週後才會慢慢恢復，慢則1年。
九、
cortisol過高/過低、疾病-與藥物選擇
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Adrenal insufficiency (AI) |
Primary AI：通常是T細胞自體免疫破壞腎上腺皮質，如Addison’s
disease。所以zona glomerulosa→zona fasciculata→zona reticularis這三區合成的aldosterone、cortisol、sex h.量都會降低，所以應該要補充同時具有glucocorticoid與mineral corticoid效果的hydrocortisone l Acute adrenal crisis: l Chronic AI: |
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Secondary AI：可以是下視丘、腦垂腺壞掉無法分泌CRH或ACTH，也可能是長期類固醇抑制HPA軸，所以cortisol、sex h.降低。但RAAS還健在，故aldosterone正常合成，因此只需要給HC，這種中樞問題的AI，可能在傍晚或凌晨缺乏cortisol，所以HC可以一天給2-3次，總之就是try & error |
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重症相關皮質功能不全(Critical illness related corticosteroid
insufficiency, CIRCI) l HC 100-200mg IV once, then 50mg IV Q6H x5-7天 是常見劑量 l 若血中cortisol >34
mcg/dL則停藥 l 若血糖控制不佳，可改用pump連續給HC減少濃度波動 l 曾有建議這類病人去做corticotropin
test(給ACTH刺激cortisol生成)有反應再給HC，後來發現檢驗反應與給HC的效果無相關(CORTICUS
study)，所以只測cortisol即可  |
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Glucocorticoid Excess
過多的類固醇結果症狀為：脂肪重分部(滿月臉、水牛肩)、高血壓、四肢肌肉流失、骨鬆、免疫抑制、DM |
l
有名的是Cushing’s syndrome，最常見醫源性，給太多類固醇，慢慢DC掉即可。 l
其他如下視丘長adenoma分泌太多ACTH、肺中長腫瘤異位性分泌ACTH或CRH(較少見)、皮質腺瘤分泌cortisol…則想辦法切掉腫瘤 l
還有一種是11β-HSD2 活性缺失或降低所致，這種沒藥醫：調整體質、給spironolactone抑制HTN症狀… |
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COPDAE
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口服或IV效果一樣，但若無法吞藥、shock使腸繫膜動脈缺血吸收↓就用IV，建議選擇pred或MTP： l 等效劑量之pred 30-60mg/day或 MTP 40-60mg/day
max 60mg Q6H 5-14天(臨床上常見MTP 31.25mg Q6H，他才有針劑且1瓶125mg) 症狀緩解後可以直接DC (雖然臨床上還是會慢慢降劑量) l 這篇Cohort研究發現，MTP低劑量(<240mg/day)比高劑量(>240mg)更優，死亡率沒差，但可-0.44天住院、-0.31天ICU、-0.29天插管呼吸器、降低花費、降低insulin使用、降低黴菌感染 l 這篇研究比較MTP與dexa，兩者都有效，但： n MTP緩解咳嗽、痰液黏度效果更好； n 但不同研究有做出不同結果，總的來說效果差不多，但dexa更長效，可能副作用較多吧 l 用藥期間小心副作用(HTN、高血糖、肺炎感染、sepsis、VTE) |
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ADRS (P/F<200) |
中~重度非COVID-19 ARDS通常是呼吸道感染導致的嚴重發炎反應，肺泡發炎通透性增加、積水、肺水腫，氣體交換困難，缺氧。因此推薦消炎能力好的dexa或MTP，於發病14天內使用，超過則好處<壞處 l
Dexa 20 mg IV QD x5天, then 10 mg QD x5天 l
MTP 1mg/IBW/day IV x14天，後漸減劑量，共21-28天療程
l
CAP：HC 200mg/day
PO x4-7天, then tapper (若病原為流感、TB、黴菌，病人免疫可能差，再用HC免疫會更抑制，不建議使用) l
COVID-19：dexa 6mg IV x
10天 |
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Osteoarthritis |
常使用triamcinolone 關節腔注射，可以抑制滑囊膜細胞IL與PG分泌，減少發炎，降低疼痛，但注射40mg MTP (A)的疼痛分數降低效果=
40mg Triamcinolon(B)，效果持續24周。也有其他研究認為triam~onset快、止痛效果更好，也許因為他是懸浮液劑型(白色溶液)，水溶性差，局部注射後比較緩釋，效果較持久吧~  |
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SLE是免疫細胞攻擊身體各器官的自體免疫疾病，全身都可能發炎，以lupus nephritis (LN)使用類固醇最常見： Pulse Tx: MTP
500-1000mg QD x1-3天(快速消炎緩解症狀，可減少後續給藥量，可較快速tapper) + 免疫抑制劑(如MMF, cyclophosphamide…), then pred 0.3~0.5 mg/kg/day (max 40
mg/day)或等效類固醇，接著用3-6個月tapper到≤ 5-7.5mg/day |
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孕婦與胎兒 |
胎盤穿透率：prednisolone 10%、dexamethasone 100% |
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