微生物尋奇系列-腸球菌(Enterococcus)-3-抗藥性機轉與協同作用

腸球菌的抗藥性機制：

一、Ampicillin, penicillin
這兩類是腸球菌治療的最前線藥物，target是攻擊位於腸球菌細胞膜上合成細胞壁的酵素-penicillin binding protein(PBP)，但你真的了解PBP嗎?

Nature volume 556, pg118–121 (2018)

細菌的PBP分成class A,B,C三型，分別是高分子量的class A&B、與低分子量的C。aPBP有雙重作用(transpeptidase & glycosyltransferase)、bPBP只有transpeptidase效果，其中E.fc的PBP4(class B)與E.fm的PBP5(class B)對ampicillin親和性稍差，但對cefa類抗生素親和性奇差，這就是為何腸球菌內生性對cepha系列全品項抗藥~
大量表現PBP5基因的E.fm也可能使ampicillin對上他的MIC>128μg/ml，需要更高劑量的ampicillin才能飽和掉這個蛋白，產生殺菌作用。

FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 234–258

另外腸球菌也可以從葡萄球菌身上獲得blaZ基因，可以生成對抗ampicillin, penicillin的β-lactamase，但在體外藥敏性測試時表現量不高，所以可能”S”，在體內的表現增加，可能會”R”，此為inoculum effect。

但如果病人為UTI，即便是VRE，對ampicillin的MIC=128 mg/L，但ampicillin可以在尿中濃縮，250mg PO ONCE就可以在尿中達到306-856 mg/L的peak濃度。所以不管抗生素敏感性結果，照樣給PO amoxicillin 500mg TID、IV ampicillin 2g q4h、amp/sulbactam或是amox/calv都很可能還是有效，只是ampicillin與amox明明結構差不多，但針劑與口服劑量差拿~麼多，嚴重感染者也許用IV較有信心。
看看下圖，不管ampicillin S還是R，治癒率沒有顯著差異耶

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4649236/

共61人的小型研究

若是菌血症則最好給足ampicillin的劑量2g q4H，就算是腎功能差，也建議別調太低劑量而治療失敗，畢竟劑量過高ampicillin副作用多為腹瀉而已@@ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9494977/

二、Cephalosporin抗藥
cefa的結構與E.fc的PBP4及E.fm的PBP5親和性差，所以單用只能抑制class A (如PBP2,3)，剩下的Class B PBP持續進行細胞壁合成。這個PBP4、5與MRSA抗藥性相關的Pbp2a為同源產物，可以理解為cefa 1-4代無法殺MRSA，所以也無法殺腸球菌。其他較難理解的抗藥性機轉尚包含二元訊號轉導系統 CroRS；跨膜Ser/Thr激酶，IreK；以及參與肽聚醣前體合成的早期酵素之一 MurAA…但說真的，遺傳分子生物學太難了，有興趣的請看看這篇。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK190420/
ampicillin可以partial binding to PBP4,5，但PBP 3,4親和性稍差，也不夠量去打他，這時侯加上ceftriaxone或cefotaxime，雖對PBP4,5沒效，但可以幫忙殺PBP3,4，這樣就把腸球菌大部分的PBP都殺掉了，是謂協同作用。

所以協同的重點是要找到親和性佳、可以幫忙殺PBP3,4的抗生素，目前發現ceftriaxone、cefotaxime、ceftobiprole(加拿大、瑞士有)、Cefepime、ceftaroline都可以有效協同ampicillin增加殺菌力，又不像搭配amikacin那般高毒性。但有研究指出ceftriaxone膽汁排除比例高，進入腸道，可能會篩出VRE，所以較新的Cefepime與ceftaroline相對比較推薦。

甚至還有看到daptomycin+ ceftaroline/ cefepime/ ceftriaxone/ ampicillin等搭法，都有成功的案例。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6248357/
有趣的是，對於E.fm Daptomycin 加大劑量可以在患部濃度>MIC，在抗生素敏感性測試上可能呈現”D” =dose dependent，因此常給予10-12mg/kg會有效，但其他Enterococcus則加大劑量不太能如此闖關。

三、Vancomycin抗藥
這就是著名的van A基因，他們做出來的ligase會讓細菌細胞壁外醣蛋白D-ala-D-ala改成D-ala-D-lac，結構不同，vanco或teico硬卡上去鍵結不穩(親和力↓1000倍)、歪歪的，無法阻止cross-link形成，殺菌效果變差產生抗藥性，此時兩者會一同失效。連同daptomycin也可能失效

如果是van B基因，則teico還會有效，daptomycin也會有效

詳細內容請看我寫過的這篇
https://magicdrugstore.blogspot.com/2023/04/vanadaptomycin.html