TMP/SMX (Baktar®)身家調查

Baktar是個謎樣的存在，你每天見他，卻還是摸不透他。今天決定一口氣全部弄懂這傢伙。

一、命名：
學名為Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)，又稱co-trimoxazole。有名的商品名為Baktar (PO), Bacide (PO), Sevatrim (IV)

二、機轉：

sequential blockage，抑制最終tetrahydrofolic acid (THF)的合成，少了葉酸，就無法合成DNA的原料thymidine (T)，造成細菌死亡。是現今少數還有在使用的磺胺類抗生素。

三、抗藥性

l   改變目標蛋白結構：如Pneumocystis jirovecii改變DHFS；Enterococcus faecalis與Campylobacter jejuni改變DHFR結構

l   改變外層的穿透性：如Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens

l   交換抗藥性基因質體(通訊交換)：許多GNB如E.coli

l   Efflux pump：如PsA

l   天生抗性：Enterococcus本身無法合成葉酸，他可以從外界攝取，所以TMP/SMX對她沒效。Cephalosporin也全數失效，因為與他的penicillin binding protein親和力極低。尤其以E. faecium對多數β-lactam甚至Vancomycin有較高的抗性，但E. faecalis因為是廢咖，所以抗藥性低。

四、抗菌譜
Baktar對身體多處之G+/G-都有可能效，另外，社區型MRSA以及一些免疫差才會得的Burkholderia cepacia、Stenotrophomonas maltophilia、Serratia marcescens、P. jirovecii和Nocardia都可考慮Baktar

泌尿道

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Proteus mirabilis

Enterobacter sp.

Morganella morgani

Burkholderia cepacia

呼吸道

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Pneumocystis jirovecii

Serratia marcescens

腸胃道

Enterotoxigenic E. coli

Shigella sp.

Salmonella typhi (and other species)

Vibrio cholerae

Cyclospora cayetanensis

Isospora belli

Yersinia

其他

Nocardia sp.

Listeria monocytogenes

Mycobacterium marinum

CA-MRSA

 

l   基本上沒效，不用考慮的是PsA、Bacteroides fragilis(等厭氧菌)、TB、Treponema pallidum, Campylobacter, penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae,與Rickettsiae

五、PK & PD
TMP/SMX個別單獨為弱殺菌型、合併後則為強殺菌型ABx。常見商品含量為SMX 400 mg + TMP 80 mg/tab，即5:1 (稱為single strength (SS)，800/160稱為double strength (DS))，進入血液後因為TMP的Vd較大，留在血中量變少，比例變為20:1，此為最強殺菌濃度比例。

l   BA與peak conc. (SMX/TMP)
口服BA 85%，幾乎不受食物影響
PO一顆DS(800/160 mg)後2-4hr達血中peak濃度25-60/1-2 mcg/ml
IV(800/160 mg) 1-2 hr達血中peak濃度47.3/3.5 mcg/ml
最後會濃縮於尿中TMP可以達到100 mcg/ml

l   分布
分布算廣，CSF、痰液、中耳、胎盤、乳汁都有，但血中濃度還是大於組織。TMP較脂溶性Vd=100-120L、SMX 12-18L，CSF的濃度分別為血中的20-60/12-50%。

l   代謝與排除
SMX 70% protein binding，75%經肝臟代謝，20%原型腎排t_1/2 9-12 hr
TMP 80% 原型腎排，t_1/2 6-11 hr
CCr<30時需要腎調劑量。

六、劑量
Baktar使用劑量都是看TMP的含量，以下為常見適應症劑量：
一般使用劑量為PO 1-2DS Q12H，當>5mg/kg/day時，應留意Scr↑K↑
IV 8-20 mg/kg/day 

COPDAE	1DS PO Q12H x5-7天
Meningitis(MRSA, L. monocytogenes, E. coli, Enterobacteriaceae) (off-label)	5 mg/kg IV Q6-12H
Nocardiosis 表皮感染： 肺部感染：輕-中度        重度感染、免疫差者	5-10 mg/kg/day分兩份給 5-10 mg/kg/day分兩份給 15 mg/kg/day分3-4份給，可能還需要搭配其他抗生素使用
Osteomyelitis (MRSA)	PO,IV 4 mg/kg Q12H + rifampin
PJP 預防	1 DS or 1SS QD or 1DS TIW直到VL測不到且CD4 >200
PJP治療	IV 15-20 mg/kg/day 分3-4份x21天或2DS TID，嚴重者建議+ 口服prednisolone 40 mg BID x5天→40mg QD x5天→20 mg QD x 11天以降低baktar治療後細菌死亡產生的強烈免疫反應，減少死亡率與呼吸衰竭。 *印象中我們台灣人臨床上通常只給到12-15mg/kg/day，更高則副作用太強，skin rash、肝指數↑、sCr↑、acute psychosis
Prostatitis	1DS BID x4-6wk或更久
關節感染	1DS BID x3個月或更久
SSTI	1-2DS BID，但因為對penicillin-resistant Streptococcus (beta-hemolytic)可+ amoxicillin或cephalexin
Stenotrophomonas maltophilia 感染	通常HAP，15 mg/kg/day分3-4份 x7-14天
UTI (尿中會高度濃縮，所以其實BID就夠用了)	1DS BID x3-7天 (非複雜) 1DS BID x7-14天 (複雜)

l   CCr 15-30要腎調，建議維持頻率，調降劑量。

l   HD給的劑量仿照CCr<15者

l   肥胖者(BMI>30)脂肪與瘦肉增加，Vd↑，建議使用ABW(我也不太懂，他的脂肪分布率應該不錯，但為何要ABW?)

 

七、泡製

TMP 80mg/5ml/amp in 125 ml NS,D5W,D10W，室溫下安定性6hr。
限水者，最濃泡成5ml/amp in 75 ml D5W，安定性2hr 

IV輸注60-90min，避免bolus infusion、IM

 

八、副作用&注意事項
非HIV者副作用發生率6-8%、HIV者發生率25-50%且較嚴重(neutropenia, anaphylaxis甚至是SJS、TEN)，但大多停藥可恢復。

l   GI(最常見)：噁心、嘔吐

l   表皮(最常見)：紅疹、發癢

l   腎功能

n   SCr↑：可以是輕微的抑制腎小管排除、或是AKI

n   Renal tubular acidosis

l   肝炎

l   電解質

n   高血鉀 (TMP作用於集尿管，機轉類似amiloride保鉀利鈉)，若併用ACEI/ARB/spironolactone可能加重高血鉀，老年人可能猝死

n   低血鈉

n   低血糖

n   Lactic acidosis

l   G6PD缺乏者使用導致溶血

l   葉酸缺乏者小心：高劑量可能造成巨球性貧血(缺葉酸)，額外補充folic acid 或leucovorin (folinic acid)可減少副作用。但多數HIV+PJP感染者不建議補充，因為治療失敗機率高，只有在孕婦時補葉酸好處>壞處。若弓漿蟲感染(toxoplasmosis)真的要補，建議使用folinic acid，因為它無法直接利用folinic acid。

l   Acute psychosis：HIV病人+低血鈉+使用IV steroid+爛腎都可能增加風險，症狀如幻覺、妄想、瞻望。 當IV >15 mg/kg/day則發生率20%，TMP每+1mg/kg/day，風險+40%。台大的研究發現TMP <12mg/kg/day可以大大降低腦子壞掉的機率

l   懷孕：

n   第一孕期避免，因為會抑制葉酸合成影響胎兒神經管發育。但若媽媽有HIV需要預防PJP感染，利>弊的話，則配著folic acid吃吧。

n   最後一個月避免，因為SMX會跟bilirubin搶albumin增加胎兒核黃疸(kernicterus)風險

l   哺乳：會分泌至母乳中，建議>6周後再哺乳，且須注意是否G6PD缺乏、黃疸、溶血

l   泡製水量多，小心HF

l   DDI：

n   baktar慧根warfain搶albumin，造成free warfarin↑INR↑，建議降低10-20% warfarin劑量

n   ACEI、ARB、spironolactone，並用可能高血鉀

九、禁忌

l   磺胺藥過敏 (約0.1%)，曾發生過對磺胺SJS、TEN者
[有趣的是]磺胺藥物有分兩類: 抗生素磺胺(Antimicrobial sulfonamide) 與 非抗生素磺胺，兩類結構相異，幾乎不會cross allergy。Ex: 就算病人對Furosemide過敏，他還是可以嘗試baktar。

話雖如此，幾乎不會≠完全不會，如果他是先對磺胺抗生素過敏，則同時對非抗生素磺胺藥過敏的機率還是比較高的，如果過敏反應是嚴重致命的，如anaphylactic shock, angioedema，我想我還是不會冒險的，換個藥物吧！

而就算真的對磺胺藥過敏，如果只是輕微皮疹，Uptodate甚至建議可以可慮少量嘗試，去敏感化(desensitized)，雖然我臨床上不太這樣見過。

l   <6週之嬰兒禁用

l   G6PD缺乏者禁用