2025年9月9日 星期二

藥學筆記- 鐵穹的Acinetobacter

l   Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex (ACB complex)透過multiplex PCR可以區不同攜帶基因(gyrBblaOXA-51-like),有些特殊基因只有特殊菌種會攜帶,藉此區分菌株。可以理解成multiplex PCR會用一段primer當作釣餌,如果有釣到對應的DNA序列,他就是某某菌種,如:

菌種

primer

序列(5′-3′

A. calcoaceticus

D14 / D19

D14: GACAACAGTTATAAGGTTTCAGGTG
D19: CCGCTATCTGTATCCGCAGTA

A. genomic species 3 (A. pittii)

D16 / D8

D16: GATAACAGCTATAAAGTTTCAGGTGGT
D8: CAAAAACGTACAGTTGTACCACTGC

A. baumannii & A. nosocomialis

Sp2F / Sp4F / Sp4R

Sp2F: GTTCCTGATCCGAAATTCTCG
Sp4F: CACGCCGTAAGAGTGCATTA
Sp4R: AACGGAGCTTGTCAGGGTTA

l   這一屬的細菌為GNB,通常以雙球菌型態存在於水、土壤、醫院各器物上、人體皮膚,消化道共生,也可以是正常菌叢。本身毒力(Virulence)<E. coli, KP,通常是免疫很爛的人才會得到,比如ICU、移植、hema或是長期使用抗生素被篩選出來的,這樣的人若感染死亡率頗高

n   菌血症: 死率40%

n   肺炎: 40-60%

n   腦膜炎: 70%

n   CAP:40-60% (但很少社區感染)

l   北榮有1995~2025年共3000-4000A.菌的病人資料,為世界上少有的詳細database

l   ACB complex旗下目前有發現38種以上的菌株,其中6隻臨床較常見的細菌

n   A. baumannii (AB): 最常見,毒力最強、最容易變成MDR、死率最高

n   A. nosocomialis: 容易CR

n   A. pittii

n   A. seifertii: 帶有OXA-51*, 23, IMP-1…CRAB質體通訊交換而來

n   A. dijkshoorniae ()

n   A. calcoaceticus ()

*OXA-51早期被認為是AB菌的身分證,只有他的染色體中帶有這個基因,但2008年北榮團隊發現A. seifertiiA. nosocomialis殘忍奪走了AB的身分證明,還存到質體中供大家分享,不動桿菌的世界就是這麼霸道

 

l   AB菌中,CRAB80%以上,後線抗生素如colistin, tigecycline也有很多抗藥性紀錄(ANABAS)

l   北榮做的研究: AB菌血症用carbapenem治療,看30天死亡率,發現MIC<4療效很好,MIC>8死亡率突然增加,藉此我們可以訂定CRAB breakpoint MIC<4 mg/LSMIC>8 mg/LR

l   CRAB抗藥性機轉:

n   膜間腔含有beta-lactamaseOXA-51,58,24,23IMP-1

n   Efflux pump

n   根據研究:如果給予β-lactam抗生素後,AB菌還會被誘發射出outer membrane vesicles (OMVs),內含OXA-58carbapenemase,類似鐵穹飛彈防空系統,射出去將迎面而來的β-lactam抗生素炸個稀巴爛,殺敵於千里之外。更有趣的是,這套防空系統還可以保護鄰國,如果有不帶抗藥性的E.coliKP在他身邊,也可以受惠於OMVs免於β-lactam抗生素的攻擊,一種大哥我罩你們的概念。也許in vitro敏感性有效但體內給藥卻治不好,可能是因為這個關係

(A)為平和時期沒給抗生素、(B)給了8 μg/ml imipenem(C) 4 μg/ml ceftazidime(D) 200 μg/ml kanamycin。黑色箭頭回內含有OXA-58的鐵穹飛彈囊泡,一旦撞到抗生素便會把她水解

n   Colistin抗藥: 1. Lipopolysaccharide(LPS) losscolistin無法結合上去破壞細胞膜。2. pmrCAB operon使LPS帶正電與同為正電的colistin相斥(AS菌特別抗colsitin)

n   Tigecycline抗藥: RND efflux pumps打出細胞。同理eravacyclineomadacycline也會抗藥

l   治療選擇:

n   Brosym 4g Q12H + sulbactam 1000mg Q12H效果很不錯

n   cefepime S那就真的有效,可以使用,用於菌血症也有效

n   Colistin, PMB都可以使用,但colistin畢竟腎毒性,非UTI可選用PMB(腎毒性較低)

n   Minocycline 用於治療stenotrophomonas maltophiliaelizabethkingiaACB complex效果都不錯,但療效是dose related,建議至少給予200mg Q12H (目前ABmino抗藥約20-30%但無上升趨勢),要搭配其他藥物不建議單用。但若MIC>1minocycline效果很差,也許給300mg Q12H效果好副作用可接受??

n   Cefiderocol (Fetroja®)用於治療stenotrophomonas maltophiliaelizabethkingia效果好但根據Credible trial: 菌血症AB容易產生抗藥性(甚至一用隔天就抗藥),死亡率增加,所以一定要合併如mino ± PMB治療 (國外甚至有人給rifabutin IV)

n   AB菌會產生biofilm,但死亡率並沒有顯著增加,但就是肺炎與導管感染會不好治療,選用meropenem+sulbactam效果不錯

n   新藥物概念

u  目前有著手研發liposomal colistinliposomal PMB(更低腎毒性)

u  新型的carbapenemase inhibitorBLI-489 可以抑制OXA24, 58 (但無法抑制OXA23,51…結構卡不上去)+ imipenem效果好

u  Efflux pump抗體先給了後再給tigecycline效果好

l   預防選擇:

n   如同streptococcus capsule polysaccharide,可以挑幾種尬在一起作疫苗。但AB菌的莢膜多糖也一樣有100多種,太多了,全部都取來做疫苗有製程上的困難,所以要慎選幾種容易治病或重症的菌株莢膜來製作疫苗,也許未來可見到AB菌疫苗?




2025年9月5日 星期五

你感受到殺氣了嗎?Forehead Tactile Hallucination (前額觸覺幻覺)


許多影視作品中都有出現過對殺氣感知的描述 (破壞殺羅針、見聞色、one for all四代目-危險感知...),這倒底是真有其事,還是我們都是麻瓜感受不到?

我們來做個實驗:請拿一隻尖銳的筆,或美工刀,尖端指向但不接觸眉心(印堂),仔細感受一下,是否眉頭麻麻刺刺的呢?
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或許這篇美國德州的研究,可以解釋一二...
Sensors (Basel). 2021 Dec 10;21(24):8246. 

他們抓了1女7男 (平均27歲),拿自動鉛筆 橡皮擦筆 朝兩眼中線逼近


實驗一:印證假設 "物體接近額頭的視覺回饋,即便不接觸也能引發額頭的觸覺幻覺"
  • 睜眼: 注視橡皮擦靠近 (45 cm/s)
  • 戴上VR: 用虛擬橡皮擦靠近 (45 cm/s)
  • 閉眼: 告知開始然後,橡皮擦靠近 (45 cm/s)

使用0-10分的 李克特量表(Likert Scale)來量化額頭感覺

結果睜眼與VR看到物體靠近組,明顯感受到額頭幻覺



實驗二:印證假設 "前額觸覺幻覺會因感知危脅而增強"
  • 隨機使用尖尖鉛筆或軟軟橡皮以快或慢速接近後,馬上紀錄0-10分額頭感覺
結果如下,慢速尖銳物感受>慢速軟軟物,因為兩者威脅度不同
但快尖物 與 快軟物沒有顯著威脅度感覺差異,代表人體天生覺得快速的東西都很危險。
慢尖物 與 快尖物感受一樣,兩者都一樣危險
快軟物 比 慢軟物 還要危險 



實驗三印證假設 "額頭上誘發的觸覺幻覺會改變額頭的觸覺敏感度"

  • 戴上VR眼鏡,以尖尖鉛筆慢速靠近,或無物體靠近
  • 隨機測試或不測試額頭觸覺敏感性 (Von Frey hair test)
有物體接近時,危機感知下,額頭的敏感性閾值可以降到0.02 g (非常的敏感)


這三個實驗可以證實 視覺 vs. 危機感知是存在的,但像伊之助說的從背後投射的攻擊也能感知就真的太超過了,也許這就是你跟柱的差異吧@@

作者認為這種觸覺幻覺,來自視覺枕葉-小腦-軀體感覺皮質的loop。且這樣的幻覺可以反覆被誘發,他們將這個麻麻的感覺稱為 "Forehead Tactile Hallucination (前額觸覺幻覺)"

或許,這就是大家相傳的 "殺氣(killing intent)" 的真面目,可能就是生物面對危險、威脅時的本能反應...叫你趕快跑的意思~~

2025年8月26日 星期二

腎不好的人真的不給loading dose嗎?

群組中有人提問:
想請教藥動概念,我知道Loading dose不受藥物清除率影響,所以腎差的病人不需要調整loading dose,要調整的是maintence dose,但是如果這個藥本身就沒有loading dose的設計呢?

第一劑的劑量是不是和loading dose一樣不需調整?例如ertapenem不需loading dose,常用劑量是1g QD,在CCR<30的建議是0.5g QD,那第一天是要給0.5g還是1g?

想給1g的人覺得initial dose = loading dose,不受清除率影響,所以不需調整;
想給0.5g的人覺得藥品本身沒有loading dose的設計代表不需要快速達到血中濃度或是Vd很小,所以不需給大劑量就能到足夠的血中濃度?而且這樣開方也比較方便,不用開兩筆。還請各位協助解惑~~~~謝謝!

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我們不妨來看看PK的概念

1. loading dose
的目的:
是為了趕快達到治療濃度,通常半衰期很長的抗生素,如teicoplanin(~130hr)isavuconazole(~130hr)這些,如果不給loading dose,需要3-4個半衰期才能達到穩定治療濃度,在那之前病人早就死於治療濃度不足了,所以我們先給loading dose (xx mg/kg) 期待先把病人的Vd填滿,達到治療濃度區間。

isavuconazole的極端例子,標準劑量是200mg Q8H x6劑後,200mg QD。如果我們不給loading dose…


單一劑量給200mg IV(C)Cmax=5.382 mcg/mL,第24hr濃度約為1 mcg/mL,低於主流認為的有效治療濃度區間2-5mcg/mL


另外洗腎者也是因為腎排除變差,藥物半衰期拉長(amikacin正常腎功能者~2hrESRD17-150hr),這時loading dose變得重要


也許你會想問,那vancomycin為何也要給LD,他半衰期4-6hr又不長。確實,所以通常是在嚴重感染時,建議給LD 20-35 mg/kg (台灣人我通常保守一點給20-25 mg/kg)。如果不給LD,則要等約1天才達到治療濃度。但因為重症,我連這一天都不想等,那就給LD
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回到原POcaseertapenem正常腎功能者半衰期~4hr16hr就達到治療濃度,QD給藥的話,第二次給藥前就達到治療濃度了,不然你還想多快? 但ESRD者半衰期變成~14hr,雖然他要56hr才達到穩定態,但因為排除不夠,AUC會增加159%,所以仿單建議500mg QD

從仿單表三可見到健康人單次IV 1g後血中濃度就已經>細菌MIC了,到第18hr血中濃度還有3mcg/mL (一般細菌若敏感MIC≦2 mcg/mL),所以這藥根本沒有必要給loading dose (這跟isavuconazole要給好幾劑才達到治療濃度不一樣)

下頭一句話說: 0.5 2 公克的劑量範圍內,ertapenem 於成人的血中濃度曲線下面積(AUC)的增加幾乎與劑量成正比。也許血中濃度也差不多,當ESRD時第一劑給500mg,在Vd不變的情況下,血中濃度可能減少,變成約155/2=77 mcg/mL,但還是>MIC,且因為排除變差了,血中濃度降幅慢,%fT > MIC (超過MIC的時間一整天占比)可能還是可以達到40%以上(一般定義time dependentcarbapenem要有效至少>40%)

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12214470/

這篇研究使用Monte Carlo Simulation分析了不同腎功能、albMICprolong infusionertapenem劑量,達成一天內100%fT > MIC目標的比例


先看CrCl 15-29alb正常35-40 g/Linfusion 0.5 hrMIC=1 (susceptible)

l   1g QD98.8%達標這是一定的,腎爛排除降低,所以濃度幾乎都可以維持>MIC

l   0.5g QD87%達標100%fT > MIC畢竟是高標,如果只追求40%,那應該是都可以達標

如果CrCl 15-29(爛腎)你硬要給1g Q24H,那他有40.46%會達成給藥24小時後血中濃度≧11.77 mg/L”,主流認為這樣癲癇等神經毒性風險很高。如果你只有第一劑給1g,後面按腎功能改成500mg,那應該就沒什麼問題~但也沒必要就是了

 

所以結論
ertapenem
半衰期短,這藥本來就不用給LD。即便ertapenem爛腎者半衰期會拉長,但你不給LD,只給500mg,血中濃度還是夠高,足以確保87%的人可達成100%fT > MIC的目標,療效是OK的。所以我會建議爛腎人就直接給500mg QD即可,阿如果醫師堅持第一劑給1g,雖然沒有必要,但我覺得沒差就給吧,不至於有害… (這邊沒探討erta因為alb低下而free form釋出加速排除的議題)

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2. Tazocin也是類似
這篇研究可以看出,單一劑量piperacillin的血中濃度前8小時圖,一般tazocin succeptable細菌的MIC= 0.25-8 mg/L,大概超過50%fT>MIC。如果爛腎者血中濃度會增加,但減低劑量,所以一加一減,應該還是可以超過50%fT>MIC…你說我怎麼知道,如果不是這樣,當初仿單為何這樣定?

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3. 我就是想要AKI時不調劑量不行嗎?
也不是不行,但你就要衡量副作用 vs 療效的平衡
AKI
爛腎不調劑量,濃度累積,療效一定好。但濃度過高的副作用是否你可以接受? 你怎麼能確保他很快腎臟就恢復呢?

l   Cefazolin感覺很安全,但爛腎不調劑量其實可能會癲癇喔

l   Tazocin感覺頂多落屎,但骨髓抑制有人說非劑量相關,有人說是劑量相關

l   Ertapenem劑量累積太高也是會癲癇的