張立人1 2
1臺北榮民總醫院藥學部臨床藥師
2臺北榮民總醫院藥學部師三級藥師
摘要
隨著後線廣效抗生素的使用，抗藥性細菌的比例逐年攀升，根據疾管署臺灣醫院感染管制與抗藥性監測管理系統 (THAS系統) 2024年第1季監視報告，醫學中心加護病房2015年到2024年間的對carbapenem類抗生素具抗藥性的腸桿菌 (Carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE)，包含Enterobacter、Escherichia、Citrobacter、Serratia、Proteus、Providencia、Klebsiella、Morganella、Salmonella、Shigella、Yersinia等屬，其比例由15.0%增加至29.8%；而carbapenem
resistant P. aeruginosa (CRPA) 由17.3%增加至29.3%；carbapenem
resistant A. baumannii (CRAB)由62.7%增加至74.4%。1雖然近年國外的後線新藥也陸續進入台灣市場並獲得藥品許可證，或自費或健保，如Imipenem-cilastatin-relebactam、ceftazidime-avibactam、ceftolozane -tazobactam、cefiderocol，但面對更加抗藥的細菌，或更加昂貴的藥價，都促使著我們設法找尋更多其他可能的選擇。由台灣東洋藥廠研發的新藥: Polymyxin B注射劑型，可作為多重抗藥性革蘭氏陰性菌 (Multi-Drug Resistant Gram Negative Bacteria, MDR-GNB) 的合併治療藥物，本篇文章將探討為何此20世紀中期就出現的藥物，近10年來又被搬上臺面的原因。
關鍵字：Polymyxin B、Bobimixyn 、Polymyxin E、colistin、多重抗藥性細菌
藥品歷史
Polymyxin B並非新發明的成分，早在1950年代便已從Paenibacillus polymyxa
(多粘芽孢桿菌) 純化並上市，雖然對抗藥性革蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli, GNB) 殺菌效果良好，但因為其腎臟與神經毒性，臨床上多半只用於局部外用，如合併bacitracin與neomycin的三合一外傷藥膏。而類似結構之polymyxin E (colistin sulfate) 也因為同樣的毒性問題而限制了臨床的使用，後來藥廠將之設計成非活性前驅藥colistimethate sodium (CMS) 降低了毒性而得以靜脈注射使用，饒是如此，神經、腎毒性依舊不可忽略。而polymyxin B在原料端早期一直無法通過熱原試驗 (pyrogen test)，於1990年代後期，改善了原料藥製程通過熱原試驗後，polymyxin B才開始在國外被製造成靜脈注射劑型使用。而在台灣因為沒有原廠或polymyxin B靜脈注射劑型可做為取證參考，東洋藥廠於2016年著手研發，執行相關試驗，並於2023年11月28日取得藥品許可證，屬於新療效 (新適應症: 治療MDR-GNB)、新給藥途徑 (靜脈注射) 的新藥。目前尚未取得健保給付，但藥價相較其他後線抗生素來的便宜。
藥品機轉與抗菌譜
Polymyxin (多黏菌素) 的結構類似真核生物的抗微生物肽 (Antimicrobial peptides, AMPs)，具有一條親脂性的碳氫長鏈，以及親水性的帶正電胺基，如同肥皂分子一般，屬於陽離子清潔劑(cationic detergent)，根據結構上的氨基酸不同，分成polymyxin A、B、C、D、E…等15種分子，但因腎臟、神經毒性較高，僅polymyxin B、polymyxin E (colistin) 有在臨床使用。兩者作用機轉相同，正電胺基會結合上GNB外層細胞膜上帶負電的脂多醣 (lipopolysaccharide, LPS)，並競爭取代掉原本膜上的Ca2+、Mg2+，造成外膜不穩定破洞，細菌因滲透壓差而溶解死亡，屬於殺菌型抗生素。另外，因為破壞了細菌外膜，也能加強人體分泌的溶菌酶或beta-lactam類抗生素破壞細胞壁的效果。除此之外，polymyxin也被認為能抑制細菌細胞呼吸作用，抑制能量生成，以及產生氧化自由基導致細菌死亡。
除了殺菌作用外，polymyxin B可選擇性結合細菌的LPS，有藥廠相中此一特性，將之製成血液灌流術(Hemoperfusion)的吸附器，可降低血液循環中的內毒素，降低嚴重敗血症與敗血性休克之死亡率。2然而部分GNB先天外膜上的LPS含有陽離子基團如phosphoethanolamine
(PEtN) 與4-amino-4-deoxy-L-arabinose
(L-Ara4N) 能減少外膜負電荷，抑制陽離子polymyxin的結合，因而具有先天抗藥性，如Providencia spp.、Serratia
spp.、Proteus spp.、Morganella
morganii、Neisseria spp.、Brucella spp.、Helicobacter
pylori、Edwardsiella tarda、
Burkholderia cepacia、Pseudomonas pseudomallei、Moraxella catarrhalis。而僅部分抗藥的細菌如Aeromonas spp.、Vibrio spp.、Prevotella spp.、Fusobacterium
spp.使用本藥可能有效。最後，革蘭氏陽性菌因為缺乏外層細胞膜 (內層膜上的LPS標靶比外膜少了100倍)，且細胞壁厚無法穿透，而厭氧菌也是細胞膜上缺乏LPS標靶，故polymyxin無效。
藥物動力學
一、吸收
polymyxin B與CMS口服皆腸胃不吸收，主要以靜脈注射給藥，polymyxin B本身為活性藥，CMS注射後會在血中代謝成活性成分colistin sulfate。CMS可以吸入給藥，但polymyxin B氣管刺激性較高，目前不建議吸入。
二、分布與代謝
靜脈注射後兩者皆主要分佈於血液。對肺、肋膜、骨骼和中樞神經系統的穿透性較差，但30% CMS會轉化為colistin
sulfate，其蛋白結合率約50%，也會緊密結合於肝、肺、腎、腦、心臟和肌肉細胞膜上，使得排除半衰期由CMS的2-3小時增加至colistin sulfate的9-13小時。Polymyxin則是因為蛋白結合率較高 (60-90%)，較能留在血中，排除半衰期10-13.6小時。3
三、排除
CMS有70%左右經過濾、分泌進入腎小管排除。但過濾進尿中的CMS可以水解成活性態colistin達到治療泌尿道感染 (UTI) 的濃度，但同時也大量於腎小管megalin receptor再吸收回血液，可能達到治療菌血症的濃度；分泌進腎小管的CMS可水解成活性態colistin，這些累積在腎小管細胞的colisitn會造成急性腎小管壞死 (acute tubular
necrosis, ATN)；相反的90-95%過濾進腎小管的polymyxin B會被血管再吸收，使尿中濃度不足，因此無法用於治療UTI，但也無需像colistin一樣依照腎功能調整劑量。且急性腎損傷的相對風險colistin高於polymyxin B，RR=1.55 (1.36-1.78)。4
藥效學
colistin的劑量要留意使用單位，1vial= colistin base activity (CBA) 66.8mg=前驅藥CMS 2 MIU= CMS 160mg，參考資料庫建議劑量時應注意單位。不同的是，polymyxin B本身即為活性態，無需經體內轉化，劑量也相對單純1萬IU= 1 mg。
在藥物敏感性標準上，European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 建議針對Enterobacterales與P.
aeruginosa之MIC ≤2 mcg/mL以及對Acinetobacter spp.之MIC ≤4
mcg/mL為Susceptible；但美國Clinical and
Laboratory Standards Institute (CLSI) 建議對Enterobacterales,
P. aeruginosa與Acinetobacter spp.之MIC ≤2 mcg/mL為Intermediate，MIC ≥4 mcg/mL為 Resistant，並沒有Susceptible的字眼，理由是因為無法保證CMS在感染部位轉化成活性態colistin的濃度，即便體外試驗具敏感性，另一方面也是為了提醒，本藥通常建議合併其他抗生素共同對抗抗藥性細菌。
根據台灣2022年多重抗藥性細菌治療指引，5只有在治療carbapenem-resistant
Acinetobacter baumannii (CRAB)肺炎時可考慮單用colisitn 5
mg CBA/kg IV loading dose接著給予2.5 mg CBA x
(1.5 x CrCl + 30) IV q12h ±carbapenem或colistin 41.75-501
mg CBA IH；而治療CRAB血液感染、difficult-to-treat P.aeruginosa、CRE時，建議協同搭配carbapenem或Tigecycline以確保細菌清除率。而根據國際共識指引，6 由於polymyxin B在尿中濃度不足，故在治療UTI以外的感染時，包含CRPA、CRAB、CRE，建議首選polymyxin B合併另一個具敏感性的藥物，乃基於它相對優異的藥物動力學性質，包含較少腎毒性、本身為活性態、劑量固定無需依腎功能調整 (即便肥胖、洗腎也不建議調整劑量)、較快速能在患部產生足夠的治療濃度。建議先給予loading dose 2.5 mg/kg IV 輸注1小時 (依照total body weight計算)，maintenance dose 1.25-1.5 mg/kg IV輸注1小時Q12H。
毒性副作用
兩藥都可能進入腎小管造成ATN，只是colistin風險較高，應避免同時使用具腎毒性之藥物，如aminoglycoside、vancomycin、amphotericin B。雖然目前有少數研究嘗試使用vit C或N-Acetylcysteine來降低其腎毒性，然而都沒有得到正面的效果，因此不會常規使用。6,7其他副作用相對少見，如破壞中樞神經細胞，造成神經肌肉阻斷、呼吸抑制、頭暈、臉部和周圍感覺異常、視力障礙、意識模糊、幻覺、癲癇發作、局部性耳聾等症狀。8兩藥物的比較如表一。
抗藥性
雖然polymyxin被視為最後一線廣效性抗生素，但近年來由於Colistin在中國大量被用在畜牧業飼料中，科學家開始發現部分CR-GNB產生對本藥的抗藥性，中英學者於2015年11月發表於lancet的一篇研究中表示9，在中國的食用動物、雞與豬肉及人類檢體分離出的大腸桿菌中發現一新型抗藥基因 (mcr-1)，會將LPS結構中的lipid A加上PEtN，並能透過質體(plasmid) 傳播給其他細菌，其他抗藥性機轉如抑制LPS合成、增加efflux pump表現與產生抗藥性莢膜。這一現象顯示為預防抗藥性的傳播，醫界與農業、畜牧業，以及獸醫都應共同合作並制定相關法律，否則經由食物鏈循環，終究會回來影響到人類。
參考資料
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(ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society
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Soltani R, Shafiee F et. al. Evaluation of the Effectiveness of
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biological study. Lancet Infect Dis. 2016 Feb;16:161-8.
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表一、polymyxin
B與colistin比較 |
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學名 商品名 |
Polymyxin B Bobimyxin® 寶比黴素 |
Colistimethate sodium Colimycin® 克痢黴素 |
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規格含量 |
1vial=500,000 IU= 50 mg |
1vial= CBA 66.8mg=CMS 2 MIU= CMS 160mg |
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途徑 |
IV |
IV、IH |
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前驅藥 |
否 |
是 (colistin sulfate為活性藥) |
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適應症 |
用於患有對Polymyxin
B具感受性且具多重抗藥性之革蘭氏陰性菌引起之嚴重感染成人病人，不適合用於治療泌尿道感染 |
限用於一般抗生素無效，且具多重抗藥性之革蘭氏陰性菌之嚴重感染。 |
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抗菌譜 |
多重抗藥性GNB如CRE (E. coli、K. pneumoniae、Enterobacter spp)、P. aeruginosa、A. baumannii、H. influenzae、Bordetella pertussis、Legionella pneumophila、Salmonella spp.、Shigella spp. |
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(先天抗藥) |
Providencia spp.、Serratia
spp.、Proteus spp.、Morganella
morganii、Neisseria spp.、Brucella spp.、Helicobacter
pylori、Edwardsiella tarda、 Burkholderia cepacia、Pseudomonas pseudomallei、Moraxella catarrhalis |
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(部分抗藥) |
Aeromonas spp.、Vibrio spp.、Prevotella spp.、Fusobacterium
spp. |
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劑量 |
loading dose: 2.5 mg/kg IV maintenance dose: 1.25-1.5 mg/kg IV Q12H (輸注1hr) |
loading dose: 4 mg/kg IV maintenance dose: 依照腎功能給予Q12H劑量 |
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依腎功能調整劑量 |
不需要 (洗腎也不需調整) |
需要 |
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副作用 |
急性腎小管壞死(polymyxin
B風險較低)、神經毒性 |
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