隱球菌腦膜炎特輯

< 菌種、流病與感染>

 

隱球菌(cryptococcus)是隻細胞壁外具有多醣體夾膜的酵母菌，可行出芽生殖。大小4-8 µm，用indiaink或mucicarmine可將多醣體夾膜染色，但色素染料無法，就會看到這樣厚厚的”光圈”，會長在CSF中的黴菌，只有她有厚厚的夾膜，可以此鑑別診斷。

隱球菌有兩個常見的變種：

Cryptococcus neoformans variety neoformans (CNVN)

C. var. gattii(CNVG)

l   C. neoformans (分成血清型A、D)：存在土壤與鳥糞中，但鴿子本身不會感染，當乾燥的土塊與鴿子大便被風吹起，被免疫爛者(長期CD4<100顆)吸入肺部就可能感染肺炎，在肺泡中被巨噬細胞推入，但靠著厚夾膜與宿主的爛免疫，他可以把巨噬細胞當計程車，一路穿過BBB近CNS感染腦膜炎。
關鍵字是HIV者+隱球菌，很常出現隱球菌腦膜炎
*據說鴿子是因為體溫>40C可抑制隱球菌在體內繁殖，僅存於腸胃道

l   C. gattii (分成血清型B、C)：主要在熱帶/亞熱帶，如澳洲的紅膠木Lophostemon confertus (尤加利樹的一種，都是易脫皮像白千層的傢伙，同為桃金孃科)、紅尤加利樹(Eucalyptus camaldulensis) 身上就有這種菌，花朵中最多，會造成腦部/肺部感染，免疫好的人會產生抗體，就算肺中有菌也不見得有症狀。

C. neoformans的感染與HIV息息相關，如圖：

HIV越盛行處 (如非洲)，隱球菌腦膜炎比例越高。台灣也隨者HIV增加、引進尤加利樹，有增加趨勢，但全國一年差不多也就100例。總之要小心HIV，遠離尤加利樹…@@

總之在台灣，隱球菌腦膜炎多半是HIV成人感染C. neoformans導致腦膜炎，天知道他是接觸鴿子大便還是撞到尤加利樹。 

 

<隱球菌腦膜炎(CM) 治療法>

台灣一年也就100人感染隱球菌腦膜炎，其中以成人HIV者最多，通常是控制不佳，CD4⁺ <100甚至只有個位數的那種人。

死亡率10-25% (有看到65%的數字，這數字可能是在非洲連Flucytosine都沒有的國家，更遑論AmB，畢竟這兩個藥物是本病治療的黃金組合。NEJM發表一篇在非洲五國做的single high dose L-AmB死亡率也就25%左右，代表有藥治療的話只會死1/4，歐美醫療充足地區，死率約10%)。

風險因子包括：

l   HIV或CD4⁺ <100

l   長期使用類固醇

l   器官移植

l   癌症

l   肝病

症狀

隱球菌常從乾燥鴿糞、尤加利樹上飄出來，被人吸入肺中，免疫好一點者巨噬細胞會包住她，分解掉。免疫差者巨噬細胞無法分解掉她的capsule (另可分泌phenol oxidase與melanin抗氧化、分解catecholamines對她的毒性)，出現肺部症狀，包含有痰、咳嗽等沒有特色的症狀，CXR也沒有特別不同。衰一點隨著血液跑到腦部，從choroid plexus擠進第三腦室繁殖，造成發燒。

萬惡的顱內壓(ICP)升高

隱球菌本身會分泌mannitol，使腦部滲透壓增加，將水分從choroid plexus的血管拉進來，使腦壓增加(IICP)，出現頭痛、畏光、嘔吐、頸僵、癲癇發作、視神經壓迫，IICP嚴重可以脑疝 (Brain herniation)、昏迷或死亡。所以ICP控制不好，症狀越嚴重、預後越差，同時因為一堆隱球菌形成fungal ball，以及分泌不易分解的capsule polysaccharides物理性阻塞原本CSF流回血管的通道-Arachnoid granulation (左圖藍色突起、右圖綠色突起，蜘蛛膜下腔CSF流回靜脈系統的構造)，就算你注射mannitol、sorbitol想靠增加血中滲透壓來降腦壓，或是吃acetazolamide、類固醇(僅用於IRIS治療) 都無濟於事，只能物理性抽出腦水降壓。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35890028/

正常ICP約6~25 cm H2O，當>25cm時，依照需抽出的量分成Ommaya、lumbar puncture (LP)、ventricular drain、Lumbar drain、VP shunt…若一開始ICP超高50-100 cm H2O，則建議先降50%ICP

Ommaya 一次大概就抽個10幾CC，嚴重IICP緩不濟急。一般建議連續抽LP，積極抽LP控制ICP< 25cm H2O相比不抽可以降低70%死亡率。若預計需長期多次抽水、大量抽水，或出現水腦(hydrocephalus) 者，建議改用ventricular drain(ventriculostomy)、Lumbar drain或VP shunt

*有趣的是腫瘤或膿瘍阻塞導致的IICP，不建議LP，可能加劇腦疝，但CM的IICP就可以抽~@@所以通常會照CT或MRI先排除space-occupying lesion

https://www.britishjournalofnursing.com/content/clinical/guideline-for-the-management-of-long-tunnelled-external-ventricular-drains-in-chronic-hydrocephalus/

診斷

l   Lumbar puncture抽CSF，養出黴菌為黃金診斷 (3-7天長出來)

l   CSF分析通常WBC<50/µL、蛋白質略高、glucose較低或正常，但25-30%確診者CSF分析正常

l   顱內壓(ICP)通常會升高>20cm H2O，ICP越高神經症狀越嚴重、藥物越難進來作用，預後越差

l   India ink…當菌量<1000 CFU/ml時，sensitivity僅42%...越來越不推薦用此診斷

l   隱球菌抗原 (CrAg)：有不同驗法，乳膠凝集測試、ELISA、Lateral Flow Assay，目前建議用第三種，類似抗原快篩，便宜、簡單、快速且>99% sensitivity與specificity

n   Lateral Flow Assay (LFA)：至少需要0.5mL CSF或血清，不能溶血、脂血或被汙染。報告數值可能為Negative、1:1(+)、1:5(+)，1:10(+)，1:20(+)，1:40(+)，1:80(+)，1:160(+)，1:320(+)，1:640(+)，1:1280(+)，1:2560(+)，1:>2560(+)，通常CSF有(+)就會懷疑感染；若不能抽CSF，則抽血液驗，有症狀者+血液CrAg(+)也可高度懷疑感染。
數字大理論上是黴菌burden高，但後續不會follow數字高低作為療效依據，guideline認為沒有絕對相關性證據支持，可能都治得差不多了但Ag titer仍然降不下來。

n   FilmArray的panel檢驗：一口氣檢驗多種腦膜炎常見病原的基因PCR，sensitivity>90%、specificity~100%。但在菌量低時<100 CFU/mL CSF，sensitivity<50%(驗不到)而且很貴

l   DD: toxoplasmosis, tuberculosis meningitis, lymphoma, syphilis, progressive multifocal leukoencephalopathy

預後因素

l   在治療的最初幾週內趕快治療很重要，以下幾點都不是好現象

n   IICP

n   LFA titer高

n   CSF WBC <20/μL

l   HIV者CD4低但不要馬上給ART殺病毒，若是CD4太快回升，免疫恢復看到家中一大堆隱球菌，會瘋狂發炎，導致Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)，要給steroid治療(0.5 -1 mg/kg prednisone QD(or equivalent)→ 用2-6周慢慢減劑量)。因此建議黴菌藥治療4-6周後才開始使用ART

治療選擇

CM治療分成三個階段induction、consolidation、maintenance，如上圖

有分成有錢人療法與窮人療法(什麼政治正確?screw it)，主要差在induction phase

induction phase

l   有錢人療法
給Liposomal Amphotericin B (Ambisome) + Flucytosine治療2-4周，或治到CSF無菌。

n   很常發現只治療2周、或只給3mg/kg都殺得不徹底，所以臨床上可能看到induction治4周、L-AmB給到5mg/kg。

n   有搭配Flucytosine理論上療效較佳，但很常聽到吃一吃就pancytopenia (WBC、RBC、PLT掉的一蹋糊塗的)，於是只能換成Fluconazole，不論哪一種都要腎調。

n   台灣健保規定Ambisome限用於侵入性黴菌感染（invasive fungal infection），且腎功能不全患者。如果病人AKI，那沒話說，就上L-AmB，但其他人可能還是得先用AmB，腎功能開始掉後，再換l-AmB，才不會被健保核刪啊~

n   這一兩年甚至連口服的AmB都做出來了-AmbiOnp，簡單說這是奈米脂肪微粒包住AmB，讓BA可達24%，減少分布至腎臟，減少副作用，且效果類似L-AmB…恩~又是一個錢坑阿

l   窮人療法
只給一劑L-AmB，後面給2周的Fluconazole+flucytosine，發現治療10周的死亡率與傳統療法(AmB deoxycholate+Flucytosine七天，換Fluconazole七天)相似，但副作用顯著-12% 。

這篇發表在2022年NEJM上，畢竟CM與HIV有關，HIV又以非洲國家最多，他們可能打不起14天L-AmB，但給AmB又副作用一堆，所以這種折衷療法既省錢，有效又少副作用，何樂不為。另外，AmB 0.7 mg/kg與1 mg/kg 死亡率差不多，要不就選劑量低一點的，腎毒性可能會低一些~

以60kg人來說，用14天3-4 mg/kg L-AmB=28萬元；7天0.7-1mg/kg AmB=3500元；一劑L-AmB=5000元。

副作用

n   L-AmB常見副作用為：貧血(10%)、Neutropenia(6%)、SCr上升(4%)、Thrombocytopenia(2%)、低血鉀(1.4%)、ALT上升(1.4%)

n   AmB又稱抖抖針，常見副作用為：Infusion-related reactions (強烈寒顫、N/V 於IV後15min-3hr)、傷腎、低血鉀鎂鈣磷。

u  輸注前30min給予acetaminophen 500-1000mg PO、diphenhydramine 25-50mg PO/IV、hydrocortisone可能減少輸注相關副作用不適感；給烤燈緩解chill，但是，跟顯影劑腎毒性一樣，補水補NS才是最有效的

n   Flucytosine以GI upset、骨髓抑制掉血球最常見

n   Fluconazole就肝毒性、QT prolong、3A4 DDI

截至2022年1月，在薩哈拉以南的非洲國家只有衣索比亞和南非有L-AmB，想想也是，畢竟這藥很貴一支5000元，在台灣東部或山區偏鄉的醫院也不一定有庫存。Flucytosine請況也類似，只有fluconazole是相對充足的。但只給fluconazole療效是不夠的，他只有抑菌能力，WHO提出的解套方案包括：

n   增加學名藥製作 (L-AmB已於2016年過專利，但仍貴)

n   建議列為國家必須藥物 (national essential medicine lists)…但就是買不起，只是列入有什麼用??

n   改善藥品使用庫存管理與用量預測 (就是壓低庫存量)

…講了一些方法，但聽起來沒錢一切無望….

 

l   免疫重建發炎症候群 (IRIS)：先用抗黴菌藥降低黴菌量，4-6周後再去用抗HIV藥物治療(ART)。如果太早用ART，殺掉HIV、病毒量下降、CD4回升，免疫回升。此時免疫系統看到家中一大堆隱球菌，就會瘋狂發炎，是謂IRIS，會死人！

l   孕婦：Fluconazole與Flucytosine皆有致畸胎性…哇靠~那還能怎麼治??

 

Consolidation phase

l   若前面induction phase治療坎坷，療效不好、有延長治療、ART延遲>10周…則Consolidation phase可能治療>8周，並建議使用800 mg fluconazole

l   反之，前面治療順利者、CSF 菌量少者，可能選用400mg fluconazole 8周完治，就換下一階段

 

Maintenance phase

l   Fluconazole 200mg QD長期預防復發的效果 > AmB IV QW

l   原則上吃到免疫恢復，或6-12個月