Brivaracetam(Briviact®): keppra的挑戰者

如果你還記得，我以前有寫過一篇partial seizure可用藥物的口訣 (真心覺得我設計的line對話有趣)，然後2020年lacosamide新增適應症後，我又重編了一份口訣。目前用於partial seizure的藥物依然適用本口訣：1塊肥肉開著2台飛飛車車，拿著3袋垃圾在局部出沒

但brivaracetam(BRV)與levetiracetam(LEV)畢竟同機轉，那作為學弟的BRV有什麼優勢，為何藥廠還要研發這個新藥呢?

 

這就要先來講個故事：

l   Piracetam
1964年UCB藥廠(Union Chimique Belge優時比)的科學家Dr. Corneliu E. Giurgea原本在研發”聰明藥”(nootropics)，希望可以改善認知功能(記憶、學習、創意、專注…等)，piracetam是他們第一個做出來不太會導致嗜睡或是躁動的聰明藥。機轉上似乎可以改善粒線體功能、神經可塑性 (Neuroplasticity)、調控神經傳導物質傳送，但臨床證據不明顯。現在很常拿來改善腦血管循環、治療老化所引起的智力障礙，但也沒有真的很有效。不過這確實是頭一個被合成出來的Racetams…雖然單用無法治療癲癇，只能合併其他AEDs稍微加強他們的療效。

l   Levetiracetam
1980年同樣是UCB藥廠的科學家Dr. Henri Jeanmatrę將piracetam結構修飾一下，做出S-enantiomer再加上乙基(ethyl group)的Levetiracetam (Keppra®)，可能是乙基讓親脂性增加了，發現他有效抑制小鼠癲癇發作，於1999年獲得FDA許可證用於治療partial-onset seizures，之後發現連generalized seizure也有效。機轉為：

n   抑制突觸前神經的High-voltage-gated calcium channels (HVA Ca²⁺ channels)，主要抑制N-type and P/Q-type，Ca²⁺無法流進神經細胞，神經傳遞物(Glutamate)囊泡無法送出去

n   結合上腦神經突觸中Glutamate(興奮性神經傳遞物)囊泡的synaptic vesicle protein 2A (SV2A)，抑制其釋放

n   直接或間接結合上Glutamate於突觸後神經的受體AMPA R.抑制其興奮性訊號傳遞

加上keppra副作用少、藥物交互作用也少，頓時成為大家最喜歡的無腦癲癇藥。但他有個討厭的副作用，稱為psychiatric and behavioral side effect (PBSE)，個性改變、躁動、易生氣、憂鬱、行為異常、賭博、幻覺…曾經聽過一個案例說原本好好先生的人吃了keppra幾個月後性情大變，酗酒又打老婆…

l   Brivaracetam
1992年又是UCB藥廠模改了keppra的結構多加了一個丙基(propyl group)，做出Brivaracetam (Briviact®)，結果親脂性大增、與SV2A的親和性增加15-30倍，治療癲癇的potency增加約90倍。且更快速能穿過BBB進入CNS抑制癲癇，畢竟time is brain (>5min的癲癇稱為status epilepticus，要再30-60min趕緊停止放電，不然會有神經性後遺症)。他的機轉單單靠強大的親脂性只抑制SV2A，效果就等同keppra的三重機轉了，根據這篇meta研究兩者控制partial seizure效果相似，同為一線藥物，但高劑量組Briviact頭暈的副作用較多(RR = 0.38 0.18-0.83)，其他常見副作用如嗜睡(≦16%)，但重要的是psychiatric and behavioral side effect (PBSE)明顯<Keppra (憂鬱/恐懼/情緒不穩/易怒/攻擊性: 31% vs 82%)

n   若keppra控制不良，換BRV效果好嗎? 醫師認為仍有好處，但兩者併用沒好處。若要轉換可以當天早上吃keppra，晚上就換BRV。建議等效劑量轉換：
100 mg BRV= 1500 mg Keppra
50 mg BRV = 500-750 mg Keppra
100 mg BRV = 1000 mg keppra

n   若病人用keppra癲癇控制得好，但有psychiatric and behavioral side effect (PBSE)，情緒改變…建議換BRV，12週後90%皆可減輕或緩解

本藥的PK性質與keppra不同

	Levetiracetam (Keppra®)	Brivaracetam (Briviact®)
A	Tmax=1hr(PO)、5-30min (IV) 食物延後Tmax 1.5hr	Tmax=1hr(PO)、1-5min (IV)親脂onset更快 高脂食物延後Tmax 3hr
D	Protein binding <10%	Protein binding ≤20%
M	血中水解成無活性代謝物 幾乎沒有DDI (不影響DOAC與大多數AEDs) 無須肝調	CYP2C19成無活性代謝物 (亞洲人50-60% PM, IM 劑量建議↓) DDI不多但還是得小心，如與Rifampin並用需要2倍Briviact劑量；會抑制carbamazepine代謝，濃度↑ (不影響DOAC與大多數AEDs) 需肝調(CP A,B,C則25-75mg BID)
E	T1/2=6-8hr所以BID吃 66%原型腎排(27%無活代謝物)…需腎調	T1/2=9hr所以BID吃 >95%腎排(<10%原型，故無需腎調，但HD無資料不可用)
常用劑量	Focal (partial) onset seizures & generalized onset seizures: 0.5-1.5g BID Status epilepticus (off-label): 1 -3 g IV (2-5 mg/kg/min); or 40-60 mg/kg IV (5-15 min) + IV BZD. Max: 4.5 g/does	Partial-onset seizures: 25-100mg BID Status epilepticus (off-label): LD 50-400 mg IV (≧2mg/kg效果較好), MD 100-400 mg/day 分兩劑給

l   Seletracetam
2000年還是UCB，把BRV接上兩個F (電負度增加)親脂性下降、與SV2A親和性下降，但動物實驗卻發現治療局部/全身光誘導癲癇的potency是BRV的兩倍多。似乎有不錯的潛力，但我們還是等人體實驗出結果再來說嘴吧~~

 

 

 

藥學筆記- 鐵穹的Acinetobacter

l   Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex (ACB complex)透過multiplex PCR可以區不同攜帶基因(如gyrB、blaOXA-51-like)，有些特殊基因只有特殊菌種會攜帶，藉此區分菌株。可以理解成multiplex PCR會用一段primer當作釣餌，如果有釣到對應的DNA序列，他就是某某菌種，如：

菌種	primer	序列（5′-3′）
A. calcoaceticus	D14 / D19	D14: GACAACAGTTATAAGGTTTCAGGTG D19: CCGCTATCTGTATCCGCAGTA
A. genomic species 3 (A. pittii)	D16 / D8	D16: GATAACAGCTATAAAGTTTCAGGTGGT D8: CAAAAACGTACAGTTGTACCACTGC
A. baumannii & A. nosocomialis	Sp2F / Sp4F / Sp4R	Sp2F: GTTCCTGATCCGAAATTCTCG Sp4F: CACGCCGTAAGAGTGCATTA Sp4R: AACGGAGCTTGTCAGGGTTA

l   這一屬的細菌為GNB，通常以雙球菌型態存在於水、土壤、醫院各器物上、人體皮膚,消化道共生，也可以是正常菌叢。本身毒力(Virulence)<E. coli, KP，通常是免疫很爛的人才會得到，比如ICU、移植、hema或是長期使用抗生素被篩選出來的，這樣的人若感染死亡率頗高

n   菌血症: 死率40%

n   肺炎: 40-60%

n   腦膜炎: 70%

n   CAP:40-60% (但很少社區感染)

l   北榮有1995~2025年共3000-4000隻A.菌的病人資料，為世界上少有的詳細database

l   ACB complex旗下目前有發現38種以上的菌株，其中6隻臨床較常見的細菌

n   A. baumannii (AB菌): 最常見，毒力最強、最容易變成MDR、死率最高

n   A. nosocomialis: 容易CR

n   A. pittii

n   A. seifertii: 帶有OXA-51*, 23, IMP-1…從CRAB質體通訊交換而來

n   A. dijkshoorniae (新)

n   A. calcoaceticus (新)

*OXA-51早期被認為是AB菌的身分證，只有他的染色體中帶有這個基因，但2008年北榮團隊發現A. seifertii與A. nosocomialis殘忍奪走了AB的身分證明，還存到質體中供大家分享，不動桿菌的世界就是這麼霸道…

 

l   AB菌中，CRAB佔80%以上，後線抗生素如colistin, tigecycline也有很多抗藥性紀錄(AN、AB、AS菌)

l   北榮做的研究: AB菌血症用carbapenem治療，看30天死亡率，發現MIC<4療效很好，MIC>8死亡率突然增加，藉此我們可以訂定CRAB breakpoint MIC<4 mg/L為S、MIC>8 mg/L為R

l   CRAB抗藥性機轉:

n   膜間腔含有beta-lactamase如OXA-51,58,24,23、IMP-1

n   Efflux pump

n   根據北榮這篇研究：如果給予β-lactam抗生素後，AB菌還會被誘發射出outer membrane vesicles (OMVs)，內含OXA-58等carbapenemase，類似鐵穹飛彈防空系統，射出去將迎面而來的β-lactam抗生素炸個稀巴爛，殺敵於千里之外。更有趣的是，這套防空系統還可以保護鄰國，如果有不帶抗藥性的E.coli、KP在他身邊，也可以受惠於OMVs免於β-lactam抗生素的攻擊，一種大哥我罩你們的概念。也許in vitro敏感性有效但體內給藥卻治不好，可能是因為這個關係

(A)為平和時期沒給抗生素、(B)給了8 μg/ml imipenem、(C) 4 μg/ml ceftazidime、(D) 200 μg/ml kanamycin。黑色箭頭回內含有OXA-58的鐵穹飛彈囊泡，一旦撞到抗生素便會把她水解

n   Colistin抗藥: 1. Lipopolysaccharide(LPS) loss，colistin無法結合上去破壞細胞膜。2. pmrCAB operon使LPS帶正電與同為正電的colistin相斥(AS菌特別抗colsitin)

n   Tigecycline抗藥: 被RND efflux pumps打出細胞。同理eravacycline、omadacycline也會抗藥

l   治療選擇:

n   Brosym 4g Q12H + sulbactam 1000mg Q12H效果很不錯

n   若cefepime S那就真的有效，可以使用，用於菌血症也有效

n   Colistin, PMB都可以使用，但colistin畢竟腎毒性，非UTI可選用PMB(腎毒性較低)。

n   Minocycline 用於治療stenotrophomonas maltophilia、elizabethkingia、ACB complex效果都不錯，但療效是dose related，建議至少給予200mg Q12H (目前AB對mino抗藥約20-30%但無上升趨勢)，要搭配其他藥物不建議單用。但若MIC>1則minocycline效果很差，也許給300mg Q12H效果好副作用可接受??

n   Cefiderocol (Fetroja®)用於治療stenotrophomonas maltophilia、elizabethkingia效果好但根據Credible trial: 菌血症AB容易產生抗藥性(甚至一用隔天就抗藥)，死亡率增加，所以一定要合併如mino ± PMB治療 (國外甚至有人給rifabutin IV)

n   AB菌會產生biofilm，但死亡率並沒有顯著增加，但就是肺炎與導管感染會不好治療，選用meropenem+sulbactam效果不錯

n   新藥物概念

u  目前有著手研發liposomal colistin與liposomal PMB(更低腎毒性)

u  新型的carbapenemase inhibitor如BLI-489 可以抑制OXA24, 58 (但無法抑制OXA23,51…結構卡不上去)+ imipenem效果好

u  Efflux pump抗體先給了後再給tigecycline效果好

l   預防選擇:

n   如同streptococcus capsule polysaccharide，可以挑幾種尬在一起作疫苗。但AB菌的莢膜多糖也一樣有100多種，太多了，全部都取來做疫苗有製程上的困難，所以要慎選幾種容易治病或重症的菌株莢膜來製作疫苗，也許未來可見到AB菌疫苗?