https://www.thecollector.com/tuberculosis-art/
TB從新石器時代就有了，從牛隻傳到人類，早期鄉村人口稀少TB難以傳染
18世紀西歐與美國工業革命後，煉鐵、發電大型工廠增加，工作機會增加，人口聚集，居住聚集，環境髒亂、粉塵四飛正好適合TB傳染。
18世紀，西歐與北美TB的死亡率高達900人/每十萬人口。英國的流行性結核病在1750年左右達到高峰。 19世紀，結核病大約殺死了四分之一的歐洲成年人口。整個西歐流行性結核病大概在1850左右到達高峰。 到了19世紀末，歐洲和北美地區約70–90%的城市人口攜帶結核桿菌，因為沒有治療方法，發病的人約80%死亡。
《The Sick Child》（1885–1886）-Edvard Munch（愛德華·孟克）
<The Doctor>1891-Luke Fildes
一位死於霍亂的23歲維也納年輕女性，照片中她當時健康，去世前四小時，約1831年，來自威康收藏
比起霍亂臉變藍變黑，19世紀的歐洲人崇尚「浪漫主義」女性皮膚蒼白柔弱纖細的美，柔弱易昏倒、不能(用)工作=高貴的象徵，還是得TB比較時尚…束腰、撐陽傘、擦
碳酸鉛（PbCO₃）白粉Lead carbonate=威尼斯鉛粉
長期使用會導致：鉛中毒（皮膚變灰、牙齦黑、掉髮）、神經損傷、記憶衰退、皮膚潰爛、提早死亡
英格蘭女王、愛爾蘭女王 伊莉莎白一世(1533-1603)
擦氯化汞粉、砷（arsenic）「Arsenic wafers」長期服用會造成：噁心、嘔吐、肝腎損害、慢性中毒、指甲出現白線（Mees’ lines）、猝死。
白色瘟疫the Great White Plague、白死病（the White Death）
19世紀，結核病已成為歐洲的流行病。 1851年至1910年間，光是在英格蘭和威爾士，就有驚人的400萬人死於結核病，其中超過三分之一的患者年齡在15至34歲之間，一半的患者年齡在20至24歲之間。這為這種疾病贏得了另一個貼切的稱號：「青春的劫匪」(the robber of youth)
古今中外許多名人都死於TB
日本江戶末期新選組 沖田總司 (1844-1868)比起本尊，我更喜歡這手辦的版本XD
1882年，德國醫師羅伯特·科赫（Robert
Koch）利用自己開發的 「alkaline methylene blue +
vesuvin（Bismarck brown）」雙染法，首次發現結核桿菌，他也因結核病的研究獲得1905年諾貝爾生理學或醫學獎
「抗酸染色法（acid-fast
stain）」是後來發展的
1921年 法國疫苗學家卡先生與介先生： 卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin (BCG) vaccine，BCG）從M. bovis養在小牛膽汁、馬鈴薯培養基，養13年共230代減毒疫苗
1943年美國紐澤西Rutgers大學的sleman Waksman團隊從灰色放線菌(Streptomyces griseus)分離出鏈黴素（Streptomycin），從此TB不再是無法治癒的絕症。
但背後也有爭議——
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學生 Schatz 主張自己是主要發現者，與指導教授 Waksman 爆發了「功勞歸屬」訴訟。
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最後法院判定 Schatz 也是共同發明人。
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不過諾貝爾獎最終（1952）頒給了 Waksman 一人。
Streptomycin 開啟了「抗結核藥物時代」
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年代 |
藥物 |
發現地 / 單位 |
故事摘要 |
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1943 |
Streptomycin |
美國羅格斯大學 |
放線菌研究生意外發現，首個有效抗TB藥 |
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1952 |
Isoniazid |
德、美、瑞同時發現 |
從染料化學誤打誤撞成為一線藥 |
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1952 |
Pyrazinamide |
美國 Upjohn |
老藥復活，能殺潛伏TB菌 |
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1961 |
Ethambutol |
美國 Lederle |
由副作用反推作用機轉 |
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1966 |
Rifampicin |
義大利 Lepetit |
來自南法-聖拉斐爾海邊泥土的紅色放線菌 |
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2012+ |
Bedaquiline、Delamanid |
Janssen、Otsuka |
對抗MDR-TB的新世代藥物 |
後續4合1 HREZ療法那又是另一個故事了~依照時序性
1. Isonoazid 從染料化學到救命藥 (1951-1952)-帶來希望的快手刺客
1945年 二戰結束後，TB仍是歐美最可怕的慢性傳染病之一。
當時唯一可用的藥是 streptomycin (1943)，但他...
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效果不穩、需注射
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單用很快出現抗藥性
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貴、供應有限
因此各國藥廠紛紛投入尋找口服、便宜、有效的抗TB藥。
這時，化學家注意到一群看似毫不相關的化合物——吡啶（pyridine）衍生物。
它們原本是「染料化學」的副產物，特色是：結構簡單、易合成、脂溶性好，可穿透細胞壁。且發明的起源是科學家知道TB需要使用vit B3 (nicotinamide)，所以希望做出一個假的vitamin讓TB吸收後弄死他，抑制細胞壁的合成。這個概念幾乎同時被美、德、瑞三國的藥廠實現，合成出了isonicotinic acid hydrazide (=isoniazid)
由於三家藥廠幾乎同時(1951年)發表，Isoniazid 在法律上難以被獨占專利。這在商業上反而成為全人類的幸運：
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沒有壟斷，使各國都能以低價生產。
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因此 Isoniazid 迅速普及全球，成為「窮人用得起的救命藥」。
在 1950 年代中期，它已被列為「世界衛生組織必備藥物」之一。
結核病的死亡率在全球短短十年間下降了一半以上。
當時INH(1951) + streptomycin (1943)+ p-aminosalicylic acid (1946)作為最初的TB三合一治療用藥，HREZ四合一是之後的事
有趣的使用Isoniazid 產生的副作用，出現精神高漲、欣快感、幻覺、癲癇...
這促使精神科醫師研究它的結構，後來啟發了第一代抗憂鬱藥 MAOI（iproniazid） 的誕生。
純粹想分享我很喜歡的單字gynecomastia (男性女乳症)，這是一個可以像魔法少女招式一樣大喊出來的單字...來源網站
2. Pyrazinamide被低估的副產物 - 沉睡的酸性殺手
其實Pyrazinoic acid 早在1936年就被英國化學家William Leonard 合成出來，雖然只是當時研究的副產物，起初因為體外實驗沒有藥效而被當作廢物丟棄。
1946-1948年間，美國紐澤西州Squibb研究員 Earl P. Plaisance、R. H. Robson 等人在小鼠感染實驗中發現：
Pyrazinamide這個早期的「假維生素」竟能讓結核菌在小鼠體內被完全清除。這項結果震驚了當時的藥理界，因為它對體外培養的結核菌幾乎無效，但在體內卻能強力抑菌。代表他可能是prodrug，需經過體內某酵素活化才具藥效
後來的研究顯示：
prodrug的 Pyrazinamide 須在酸性環境下TB內被細胞質中的 pyrazinamidase（pncA） 轉化為 pyrazinoic acid（POA） 才有藥效。
而酸性環境，正是TB在乾酪狀壞死組織，或潛伏在巨噬細胞內的狀態。
1950年代，當時有了INH、PZA、Streptomycin等藥物，但口服藥仍不足，不並用就等著突變產生抗藥性。紐澤西的 Lederle Laboratories（雷德雷實驗室）的研究概念是：「既然TB的細胞壁含有豐富的長鏈與lipopolysaccharide結構，也許含有多醇骨架的化合物能干擾其合成。」
於是他們開始合成一系列 乙二醇（ethylene glycol）衍生物，希望能影響TB的細胞壁合成。於1956年合成出的分子Ethambutol hydrochloride能顯著抑制小鼠與人體外培養的分枝桿菌生長，而且毒性極低。1957年正式命名為 ethambutol，由「ethyl」+「amine」+「butanol」組成。
後來研究顯示，本EMB target在arabinogalactan合成中的酶 EmbA、EmbB、EmbC
4. Rifampicin 鮮紅土壤中誕生的核心魔法師
Rifamycin ACDE結構相似，CD生物活性高但注射後有強烈的局部反應，所以轉而研究原本認為活性與吸收率較差的Rifamycin B，發現在培養皿中加入barbital後，其結構改變，性質改變，產量也增加5倍，之後又陸續將他氧化、水解，改變R1、R2 group合成了針劑的Rifamycin SV (1961年)。
加上一條 piperazine–N–methyl 側鏈，形成更穩定、更脂溶的新分口服的Rifampicin(1965年)，在歐洲稱作Rifampicin，賣到美國稱作Rifampin。這個改變讓藥物能口服、能穿透組織、能長時間維持高血中濃度。其專利於1967年由 Lepetit 申請，並授權給美國 Ciba 與日本的 Daiichi Sankyo 生產。同年又合成Rifapentine(1965年)，其結構類似但PK性質不同，不用QD吃，可以BIW。
Rifampicin靠著超強穿透性，與DDRP抑制效果，成為少數可以直接幹死冬眠中的熊的抗結核病藥物。但他也是容易產生抗藥性，一定要搭配其他抗生素一起用，甚至用來治療IE的PVE十，還要請其他抗生素先上陣將敵方菌量削減一定程度後才能並用，皮薄的簡直就跟魔法師一樣~
