NSAID會增加DVT風險

血栓的組成

相信大家有聽過COX-2 NSAID雖較少GI ulcer但卻多了CV event的風險，理由是

因為COX-2 inh偏袒抑制PGI₂而predominates TXA₂，這會增加血小板凝集與血管收縮，導致較高機率MI或中風。

 

而這件事常發生在動脈！

https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects
因為動靜脈血栓的組成不同！

https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/11/785/2758654

動脈血栓常導致心肌梗塞(MI)、中風，而靜脈血栓常導致深部靜脈栓塞(DVT)、肺栓塞(PE)。兩者的組成不一樣！

l   靜脈血流 慢，fibrin可以慢慢纏住RBC，經由凝血因子cascade，越纏越大，變成血栓塊，由於他與內皮細胞黏的不緊，容易脫落跑到末端、肺部…塞住。

n   SLE會增加25-50倍血栓風險，尤其是靜脈血栓

n   荷爾蒙療法則是兩種血栓都會增加，尤其是使用的第一年

l   動脈血流 快，通常在斑塊、粥狀硬化處，因血流快速沖破內皮後如同傷口結痂一樣，血小板快速撞擊tissue factor，於破損處凝集成血栓。因為流速太快，fibrin無法慢慢纏住紅血球，所以主要成分以血小板為主。

所以NSAID造成的CV event，主因為TxA₂增加，血小板凝集，比較多人探討的是心臟冠狀動脈處的栓塞。

但NSAID還是會增加靜脈栓塞的風險

l   這篇是美國2015年的systematic review and meta-analysis
https://academic.oup.com/rheumatology/article/54/4/736/1800445

共收錄6個case–control或cohort studies共21401 VTE events。比較NSAID使用者vs非使用者得VTE的風險，將所有NSAID pooling一起看risk ratio of VTE = 1.80 (95% CI 1.28, 2.52)，NSAID就會增加VTE的風險。但…

n   6組研究異質性很高I²=95%，包括研究設計、NSAID 暴露定義(資料庫、電話訪談)、人群的差異、住院或門診。

n   Funnel plots不對稱代表可能會有研究偏差，只呈現好結果的。

n   研究比較使用NSAID vs 非使用NSAID族群，這兩群人本質就可能不同，所以才用藥與不用藥，這個不同可能也是產生結果偏差的confunder

n   把所有NSAID全pooling一起不公允，應該分開個別看。

n   多數研究使用醫院自己的數據庫，有可能編碼不正確，漏掉資料。

n   Case control或cohort為觀察實驗，只能說有關聯，不能確定因果關係，可能藏有NSAID使用以外的原因導致VTE

n   皆為歐美高加索人人種，白人本身就比亞洲人容易血栓

 

l   有鑑於上述限制，2016年這篇英國的population-based case-control study
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6281031/
有校正了一些限制，他收錄OA knee族群中，有使用至少一種NSAID的4020個VTE病患與20059個曾用過NSAID的matched controls (這樣至少與case組有類似的適應症，減少confunders)
使用NASID導致VTE的Adjusted odd ratios: 1.38 有顯著差異，其中個別NSAID的風險如下圖。

Naproxen就你最特別！其他人都會增加VTE的風險，也許跟naproxen半衰期特別長有關係(動輒>12hr，其他藥物都個位數)，可以長時間抑制COX-1，如同aspirin抑制血小板凝集一樣，減少血栓。可以參考我曾整理過的這篇超巨型NSAID比較表。

但這篇研究一樣有一些限制，收入的case為處方NSAID，沒考慮到自行購買的非處方NSAID。然後一樣是易血栓的歐美人種，可惜的是做在亞州人的研究不多。

這篇是2018年北榮的研究，明顯台灣人的VTE發生率16/十萬，低於歐美的近100/十萬人。理由可能是流病數據不足、亞州人VTE症狀表現較不明顯、不太做屍檢而低估。部分屍檢報告指出其實亞洲與歐美VTE發生率差不多??!!

當然可能真的比較不會血栓，因為亞州胖子較少、prothrombin G20210A或factor V Leiden genes的突變比例較低，到底是哪一個還真不好說。不過一個meta-analysis分析在骨科手術術後DVT的發生率，其實歐亞差不多，只是亞州人較多無症狀DVT，所以可能被低估。因此術後給予clexane、DOAC或warfarin可預防DVT，在多數亞州指引被推薦。

這篇解釋了亞州人血栓發生率≦歐美人，但還是沒有亞州人使用NSAID是否會增加DVT風險的研究@@

 

 

所以結論

DVT的歐美病人避免用NSAID，真要用的話選Naproxen。亞洲人用NSAID可能也會增加DVT，但因為本身較不易血栓，或是不太出現症狀，所以是否真的很需擔心NSAID DVT的風險，尚無定論。但能避免，就避免吧