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2023年11月7日星期二

疑似ceftriaxone導致急性胰臟炎

病例探討

疑似ceftriaxone導致急性胰臟炎

摘要

急性胰臟炎 (Acute pancreatitis, AP) 在台灣平均年發生率約每10萬人36.9件，¹誘發因子包括膽結石、酗酒、藥物、內視鏡逆行性膽胰管攝影 (Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)、高血鈣、高三酸甘油脂…等。其中20%會演變成嚴重AP，包含胰臟壞死、敗血症、器官衰竭，死亡率為20-40%，²因此儘早診斷出AP並阻斷可能的誘發因子十分重要，本文將透過分享一例疑似ceftriaxone導致的AP，來介紹臨床上常使用並可能誘發AP的藥物，以及其治療處置。

關鍵字：急性胰臟炎 (Acute pancreatitis)、ceftriaxone、膽結石 (Cholelithiasis)

案例簡介

一名82歲女性，過去病史有第四期慢性腎病、May-thurner syndrome於2009、2013年裝左側髂靜脈支架，並定期回診追蹤。本次主訴為雙腳紅腫疼痛持續一星期而住院，於2023/9/8經社區診所檢查並無骨折，9/9因疼痛難以忍受來到急診，當下生命徵象正常、下肢水腫4+，經醫師診斷為下肢蜂窩性組織炎，並給予Ceftriaxone 2g IV QD (9/9-10/2)。

病人於9/25晚間劇烈腹痛 (VAS: 5/10)，醫師開立Strocain (Oxethazaine 5 mg + Polymigel 244 mg) 1TAB PO、Tramadol 100 mg IV，疼痛緩解 (VAS: 3/10)。隨即測得 amylase: 2212 U/L, lipase: 9277 U/L，醫師診斷為AP，並開始禁食，但無停止使用ceftriaxone。後續腹部超音波與電腦斷層發現疑似膽道結石或膽砂。除Ceftriaxone外病人所使用藥物皆與過去門診相同，可排除其他藥物可能。根據仿單以及文獻，Ceftriaxone 10-20%由膽汁排除，可能與其中的鈣形成不可溶之鈣鹽阻塞膽管，導致AP。相關案例報告為用藥後 2周與6周後發生，³^,⁴此病人為第15天，具時序相關，因為Ceftriaxone 90%與血中白蛋白結合，此病人白蛋白低下可能導致游離態藥物增加，加上病人本身有第四期慢性腎病，藥物因腎排除降低，轉而由膽汁排除，增加膽管阻塞，引發AP之風險。之後雖Ceftriaxone繼續使用，但禁食加輸液補充後，腎功能、amylase與lipase皆有改善。於10/2停止使用Ceftriaxone後，lipase也有降低之趨勢。

綜合以上述，雖不能排除病人入院後飲食導致AP的可能，但考慮到仿單及文獻與病人狀況符合，且停用Ceftriaxone後三天lipase數值有降低之趨勢，仍懷疑本次事件為腎功能不良與白蛋白低下時使用Ceftriaxone而導致的AP。

表一、病人住院相關檢驗值

檢驗項目	9/ 21	22	25	27	10/ 2	5
Amylase (28-100 U/L)			2212	559	294
Lipase (13-60 U/L)			9277	196	203	157
Creatinine (0.7-1.2 mg/dL)	1.84		1.87	1.59	1.69	1.99
Albumin (3.7-5.3g/dL) 9/9 3.4			2.9
Calcium ( 8.6~10.0 mg/dL)			8.7	7.5	8.3
Triglyceride (<150 mg/dL)			69	98

用藥評估與討論

一、急性胰臟炎簡介與發生率

AP的誘發因子包含膽結石、酗酒、抽菸、藥物、ERCP、高血鈣、高三酸甘油脂、感染、基因、自體免疫與外傷。其中以膽結石 (佔40-70%) 與酗酒 (佔20-35%) 為最主要原因，藥物則相對少見，僅佔約0.1-2%。⁵其發生率因地而異，高收入國家如美國，年發生率為每十萬人4.9-35件，且逐年增加，可能與肥胖與膽結石比率增加有關。根據奇美醫院沈修年醫師的健保資料庫研究，¹從2000到2009年台灣首次發作之AP年發生率幾乎穩定維持每10萬人36.9件，其中兒童 (<15歲)、老年人 (≥65歲) 與膽道阻塞相關的AP比率增加，酒精性AP比率維持，而15-64歲男性的比率則減少。62% AP患者有合併症，如肝病、消化性潰瘍及糖尿病，會增加重症與死亡風險。

正常胰臟會分泌各種不具活性的消化酶原 (如胰蛋白酶原trypsinogen)，經由胰管和Oddi括約肌分泌到十二指腸中，被腸激酶 (enterokinase) 活化後始得消化養分。如果酶原在離開胰臟前過早被活化，則可能對周邊組織自我消化造成發炎壞死。胰臟有多種機制可避免如此情況發生，如分泌胰蛋白酶抑制劑 (trypsin inhibitor) 可結合並抑制20%的胰蛋白酶活性、分泌胰凝乳蛋白酶 C (Chymotrypsin C) 分解在胰臟中不正常活化的胰蛋白酶等。⁶

AP的致病機轉有很多理論，比如病人膽結石塞住總膽管出口，可能使膽汁逆流進胰管，引發胰臟酶原活化造成傷害，這是最常見導致AP的原因。其次是酒精濫用，可能導致胰臟腺泡細胞 (acinar cell) 對膽囊收縮素的過度敏感和提早的酶原活化，或是誘導腺泡細胞過度產生酵素，積聚滯留於胰腺內而過早活化。另外，三酸甘油脂過高，乳糜微粒可能快速累積導致胰臟微循環缺血，加上乳糜微粒三酸甘油酯 (chylomicron triglyceride) 酯化，會產生非酯化遊離脂肪酸 (nonesterified free fatty acid) 可能導致發炎介質和自由基的釋放，傷害胰臟。

其他誘發因子多半是活化蛋白酶分解胰臟組織，造成發炎、血管通透性增加，引發出血、水腫、缺血和壞死。此時腺泡細胞會大量分泌澱粉酶(amylase)與脂肪酶(lipase)超過正常值的3倍，典型的症狀為急性劇烈上腹痛，經常描述為如刀割一般並放射至後背，且疼痛會因走路與平躺而加重，患者會想坐起並向前拳曲。其他症狀如噁心嘔吐、發燒、黃疸，重症患者可能因腹膜後出血產生兩肋皮下瘀斑 (Grey Turner’s sign) 或臍周瘀斑 (Cullen’s sign)，併發發燒、呼吸急促、低氧血、低血壓、胰內血栓、血管破壞及實質內出血等症狀。多數嚴重併發症於發病後 48 小時內發生，包括局部和系統性症狀。局部併發症包括液體積聚、胰臟假性囊腫 (pseudocyst)、壞死積聚 (necrotic collection) 和封閉性壞死 (walled off necrosis)。液體和壞死組織積聚可能會繼發性感染，導致全身性發炎反應症候群 (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 和敗血症 (Sepsis)。全身性併發症包括內臟靜脈血栓、腹部腔室症候群、假性動脈瘤、急性呼吸窘迫症候群、冠狀動脈疾病和慢性肺部疾病等潛在合併症的惡化。

AP的預後，嚴重度與死亡率可以使用Ranson criteria來預測 (如表一)，區分成膽結石相關AP與非膽結石相關AP，藥物引發的AP屬於後者。每個項目佔一分，0～2分：死亡率2%、3～4分：死亡率15%、5～6分：死亡率40%、7～8分：死亡率 100%

Ranson (膽結石相關)	Ranson (酒精等非膽結石相關)
發病當下
>70歲 WBC>18000/mm³ LDH >250 U/L AST >250 U/L 血糖 >220 mg/dL	>55歲 WBC>16000/mm³ LDH >350 U/L AST >250 U/L 血糖 >200 mg/dL
發病48小時內
Hct 下降 > 10% BUN 升高 > 2 mg/dl 血鈣 < 8 mg/dL 動脈血氧 PO2 < 60mmHg 鹼缺乏 > 5 mEq/L 體液流失 > 4 L	Hct下降 > 10% BUN升高 > 5 mg/dl 血鈣<8 mg/dL 動脈血氧 PO2 < 60mmHg 鹼缺乏 > 4 mEq/L 體液流失 > 6 L

亞特蘭大分類(Atlanta classification)將AP依嚴重程度分為兩類：間質性水腫性急性胰臟炎 (interstitial and edematous acute pancreatitis) 和壞死性急性胰臟炎 (necrotizing acute pancreatitis)。前者屬於輕症胰臟實質和胰週發炎而不壞死，後者為重症發炎和廣泛壞死，併發胰內血栓、血管破壞及實質內出血，同時存在一個或多個持續性器官衰竭。

二、藥物導致急性胰臟炎的致病機轉⁵

藥物導致AP並不常見，發生率約0.1-2%，診斷需要先排除常見的膽石性AP和酒精性AP，以及其他阻塞的可能，如胰頭腫瘤。並監測amylase、lipase、三酸甘油酯、血鈣、肝功能的變化，若停藥後數值有改善，復藥後惡化，則該次發作與藥物較為相關，但基於倫理因素，再次嘗試使用同樣藥物的機率較低，因此多數可疑藥物無法確定與AP的關聯性。依照案例報告數量、用藥後的發病時間及在次給藥後的反應，許多人統計了藥物導致AP的可能性，分成classI~IV，I與II級最為可能，本篇節錄2020年Wolfe等人製作的分類表，如表二。⁹

Class Ia
至少1例再次給藥呈陽性的病例報告，排除所有其他原因，如酒精、高三酸甘油脂血症、膽結石和其他藥物。	5-aminosalicylic acid、Mercaptopurine、Acetaminophen、All-trans retinoic acid、Azathioprine、Bezafibrate、Captopril、Carbimazole、Cimetidine、Codeine、Dapsone、Erythromycin、Fluvastatin、Furosemide、Interferon alpha、Isoniazid、L-asparaginase、Lisinopril、Metformin、Methimazole、Methylprednisolone、Metronidazole、Nitrofurantoin、Orlistat、Piroxicam、Pravastatin、Prednisone、Premarin、Procainamide、Ramipril、Ranitidine、Rosuvastatin、Simvastatin、Sorafenib、Sulindac、Tamoxifen、Telaprevir、Tetracycline、Thalidomide、Trimethoprim-sulfamethoxazole、Vemurafenib、Valproic acid
Class Ib
至少1例再次給藥呈陽性的病例報告；但無法排除其他原因所致。	Amiodarone, Ampicillin, Carbamazepine, Ciprofloxacin, Clomiphene, Clozapine, Cytarabine, Dexamethasone, Didanosine, Diphenoxylate+atropine, Enalapril, Everolimus, Growth Hormone, Hydrochlorothiazide, Hydrocortisone, Ifosfamide, Lamivudine, Losartan, Mefenamic acid, Meglumine antimoniate, Methyldopa, Mirtazapine, Nelfinavir, Octreotide, Omeprazole , Oral contraceptive, Paclitaxel, Pentamidine, Perindopril, Prednisolone, Propofol, Quetiapine, Rifampicin, Risperidone, Saxagliptin, Sulfasalazine, Tigecycline, Valsartan, Voriconazole
Class Ic
至少一例人類案例，無再次給藥，但有排除其他原因	Amoxicillin + clavulanic acid, Artesunate, Atorvastatin, Axitinib, Boceprevir, Bortezomib, Canaglifozin, Candesartan, Celecoxib, Clarithromycin, Danazol, Diclofenac, Diethylstilbestrol, Dilantin, Dimethyl fumarate, Doxycycline , Ezetimibe, Finasteride, Flurbiprofen , Gadolinium, Glicazide, Glimepiride, Ibuprofen, Interferon beta, Indomethacin, Irbesartan, Itraconazole, Ketoprofen, Ketorolac, Lenvatinib, Liraglutide, Minocycline, Naltrexone, Naproxen, Nilotinib, Olanzapine, Pantoprazole, Propylthiouracil, Sirolimus, Theophylline, Tinidazole, Vildagliptin
Class II
至少4個案例，一致的用藥到發病延遲時間（≥75%的案例）	Ceftriaxone、Clofibrate、Exenatide、Isotretinoin、Levetiracetam、Sitagliptin
Class III
至少2個案例，案例之間的發病延遲不一致，沒有再次給藥	Acetylsalicylic acid、Gold、Nivolumab、Ondansetron、Tacrolimus
Class IV
藥物不屬於先前描述的類別，僅發表過單次案例報告，沒有再次給藥	Ado-Trastuzumab emtansine, Albiglutide, Alendronate, Benazepril, Calcium carbonate, Capecitabine, Cisplatin, Clonidine, Ertapenem, Estramustine phosphate, Famcyclovir, Gatifloxacin, Gemfibrozil, Granisetron, Interleukin-2, Lacosamide, Lamotrigine, Linagliptin, Linezolid, Lixisenatide, Loperamide, Lovastatin, Micafungin, Montelukast, Mycophenolate mofetil, Norfloxacin, Pazopanib, PEG-based bowel cleanser, Pregabalin, Rasburicase, Rifamipin, Ritonavir, Stavudine, Sunitinib, Tacalcitol, Telmisartan, Tocilizumab, Ursodeoxycholic acid, Venlafaxine, Zidovudine, Ziprasidone

藥物導致AP可能的機轉包含多種因素，如促Oddi括約肌過度收縮 (鴉片類藥物)、具細胞毒性 (diuretics, sulfonamides)、有毒代謝物或中間體的累積 (valproic acid, pentamidine, minocycline, tetracycline)、產生氧化自由基 (metronidazole, valproic acid)、膽泥沉澱或結石阻塞膽管、造成胰臟缺血 (diuretics, azathioprine)、具粒線體毒性(nuclear reverse transcriptase inhibitors, NRTI)、免疫反應 (6-mercaptopurine, azathioprine, aminosalicylates, sulfonamides) 或是胰臟局部血管性水腫 (ACEI) 和小動脈血栓形成 (estrogen)。也可能是間接影響，如藥物導致高三酸甘油脂血症 (protease inhibitors) 和慢性高血鈣。以下個別介紹常見的藥物：

(一) 血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitor, ACEI），class Ib：
ACEI可能減少緩激肽 (bradykinin) 的降解，該成分的累積可能佳血管通透性、血管水腫，並造成膽管堵塞而使酵素和其他有毒物質滯留在胰臟內造成傷害。

(二) HMG- CoA 還原酶抑制劑 (HMG-CoA reductase inhibitors, statins)，class Ia：
Stains早期被認為可能透過橫紋肌溶解或是經CYP 3A4代謝成有毒代謝物而傷害胰臟，但根據Djibril et al於2023年發表在BMJ的美國全國性大型健保資料庫分析，⁷發現statins並無增加AP的風險，因此尚具爭議。

(三) 利尿劑，class Ia-Ib：
Loop diuretics可能減少細胞外液而減少胰臟血流量，導致缺血發炎，或是直接細胞毒性。Hydrochlorothiazide除了上述機制外，也可能造成高血鈣、高血脂與高副甲狀腺素，這些都是AP的誘發因子。

(四) Valproic Acid, VPA，class Ia：⁸
確切機轉不明確，目前多認為VPA的毒性代謝物累積後會產生自由基攻擊胰臟組織，以及消耗胰臟的超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase)、過氧化氫酶 (catalase) 和穀胱甘肽過氧化物酶 (glutathione peroxidase) 進而產生過量自由基毒性。

(五) 抗生素：

n Metronidazole (class Ia) 參與氧化還原反應，在有氧環境下產生過氧化氫 (hydrogen peroxide), 超氧化物 (superoxide) 以及自由基破壞胰臟細胞。

n Trimethoprim/Sulfamethoxazole (class Ia)，其中Sulfamethoxazole可能是主要導致AP的藥物，因為有許多磺胺類藥物導致AP的紀錄。確切的機轉不明，可能是過敏反應、免疫相關胰臟組織傷害。

n Tetracyclines (class Ia-Ic) 如Tetracycline、Tigecycline、Minocycline、doxycycline可能直接對胰臟細胞造成毒性或是過敏反應。¹⁰

n Erythromycin (class Ia) 是胃動素 (motilin) 受體的致效劑，可以刺激胃、小腸、膽囊和 Oddi 括約肌收縮。膽囊收縮促進膽汁分泌，但Oddi 括約肌收縮阻擋了出口，使膽汁回流到胰臟造成傷害¹¹。Clarithromycin雖然證據較低 (class Ic) 但使用時仍需小心。

n Ceftriaxone (class II) 相關案報告不多，但其導致AP可能有多重機轉。因為10-20%由膽汁排除，33-67%原型藥物由腎臟排出，當腎功能低下時有較多的比例轉由膽汁排出。加上本藥蛋白結合率85-95%，若病人白蛋白低下，則更多的游離態分子會由膽汁排除。過多的藥物在膽汁與鈣鹽結合型成溶解度低的ceftriaxone-calcium複合物，進而生成膽泥或假性結石 (Pseudolithiasis) 阻塞膽道出口，而使膽汁逆流進胰臟造成破壞。所幸本症狀停藥後是可逆的。¹²^,¹³

(六) 抗病毒製劑：¹⁴

n HIV可能本身就會直接對胰臟產生毒性，造成腺泡細胞萎縮，統計發現HIV陽性者AP發生率40%，比一般人的2%高許多。

n 蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors)，class Ib-IV，如nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir-based regimens被認為可能造成代謝問題，導致三酸甘油脂堆積，進而誘發AP。

n 其他如反轉錄酶抑制劑 (NRTI) lamivudine, didanosine (class Ib); zidovudine, stavudine (class IV) 或非反轉錄酶抑制劑 (NNRTI) efavirenz皆有相關導致AP的案例。

三、急性胰臟炎的處置原則

1. 停止可疑藥品：若已排除其他常見因素如酒精、膽結石、高血鈣、高三酸甘油脂等因素，而高度懷疑藥物導致AP，應馬上停止可疑藥物，判斷嚴重程度後決定是否轉送加護病房。

2. 輸液：首先禁食以減少胰臟負擔，並給予輸液補充，避免因發炎血管擴張使器官灌流不足而壞死。最初的12-24小時內，輸液與發病率和死亡率的降低有關，輸液不足而血液濃縮與壞死性胰臟炎有關 (死亡率17%)。

3. 止痛：AP導致的疼痛可以使用鴉片類止痛藥，如口服Hydromorphone或注射fentanyl，尤其後者在腎功能惡化者也相對安全。雖然Morphine可能過度收縮Oddi括約肌造成膽汁逆流，惡化AP，部分資料建議使用pethidine，但本藥止痛效果不優於其他藥物，以及其活性代謝產物norpethidine (normeperidine) 具有神經毒性。因此臨床上尚可見到使用morphine或tramadol，惟須注意AP症狀。

4. 營養：給予輸液補充熱量，輕度AP可在一周內恢復口服飲食，從低渣、低油和軟質食物開始嘗試。重度AP且預期無法在一周內恢復口服飲食者，建議裝鼻胃管給予元素配方營養，或是注射全靜脈營養

5. 抗生素：AP無須經驗性給予抗生素，以減少續發性黴菌感染。但組織壞死可能導致細菌感染 (20% AP會出現胰外感染，如血液、肺、尿道、膽道感染，通常發生於病程晚期，約莫第10天)，¹⁵若臨床反應與檢驗數值顯示疑似細菌感染，或出現嚴重全身炎症反應綜合症（Systemic inflammatory response syndrome, SIRS），這時建議給與經驗性抗生素，需涵蓋常見腸道細菌，如E. coli, Pseudomonas, Klebsiella與Enterococcus，可單用carbapenems或quinolone、ceftazidime、cefepime擇一，搭配抗厭氧菌的metronidazole治療。若症狀無改善，則建議手術清除壞死組織、引流膿瘍，但症狀相對穩定者也可持續嘗試抗生素4周後再考慮手術介入。

6. 監測：需監測血氧飽和度與呼吸器的使用、維持尿排放量至少0.5-1 ml/kg/hr、維持電解質平衡、血糖 (胰臟炎可能減少胰島素分泌)

結論

臨床上導致AP的原因很多，膽結石、酗酒、抽菸、藥物、ERCP、高血鈣、高三酸甘油脂、感染、基因、自體免疫與外傷皆有可能，藥物雖只占其中的0.1-2%，一旦發病須盡速排除可能的誘發因子，並停止使用可疑藥物。因此了解哪些藥物容易誘發AP十分重要，請檢查病人是否正在使用class Ia的藥物。而本案例使用的ceftriaxone雖不常見導致AP，但在腎功能不良，同時白蛋白低下者，仍應留意是否出現相關症狀與指數異常，趕緊停藥並考慮有無其他能使用的替代藥物。