Tamoxifen + goserelin +RT = 肺纖維化與放射性肺炎

Tamoxifen (Nolvadex® )本身造成pneumonitis的風險很低，但若病人乳癌做RT當下或剛做完同時使用Tamoxifen，則會增加radiation pneumonitis 與pulmonary fibrosis的風險，如果併用goserelin(ZOLADEX LA®)那風險會更高！

根據這篇Systematic risk analysis，單用tamoxifen或goserelin並無顯著增加肺纖維化或肺炎風險(但有其他研究顯示同時併用tamoxifen會增加肺部症狀風險，OR=2.4)，但併用的話radiation pneumonitis 與pulmonary fibrosis會大大增加 (OR=4.38)

https://www.mdpi.com/2039-7283/11/3/56

可能的機轉跟Transforming Growth Factor-beta (TGF-β)有關，RT本身會刺激活化肺間質中的TGF-β，tamoxifen 也會透過非荷爾蒙方式活化他，活化的TGF-β會促進發炎反應、促進組織纖維化、促進疤痕組織生成 (雖然正常濃度下TGF-β會抑制過度發炎、促進組織修復...)

tamoxifen+RT同時也為聚集活化fibroblasts(纖維母細胞)，促成組織重塑，增加膠原纖維的沉澱---肺部纖維化。總之不要合併治療，如果已經肺炎了，tamoxifen最好也先DC，已減少進一步的纖維化與發炎

radiation pneumonitis治療： uptodate (Radiation-induced lung injury)
PO prednisone 0.75–1 mg/kg IBW/day (max:60mg/day QD給藥) x 2-4 週，接著以3-12週tapper (也有人建議每週-10mg) 

嚴重急性惡化的病人甚至可以使用methylprednisolone 的pulse therapy： 500-1000mg/day x3-5天

如果已經出現肺纖維化的話，就需要使用到Nintedanib (OFEV 150mg) 150mg BID 了

colistin 泡眼藥水用於治療細菌性角膜炎

Colimycin 1vial =2 MU = 160 mg colistin methanesulfonate(CMS) = 66.8 mg colistin (Colistin Base activity, CBA)


可以找到兩篇研究：

如這篇2014年的 case series: 

收錄了八個MDR-PA的細菌性角膜炎病人，眼睛有大量分泌物，給與0.19% colistin眼藥水 q30min直到症狀改善, 7/8位病人治療成功，平均20天治癒。因為濃度很低，沒有出現副作用，療效靠的是頻繁給藥來確保

泡製法： 1百萬IU(75mg CMS)+10ml distilled water=7.5mg/ml=0.75%...[藥物濃度定義1%=1g/100ml])，接著將此液體1ml+3ml distilled water=0.19%

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2016年的這篇研究也是找了12個MDR-PA的細菌性角膜炎病人

3個人接受1.6% colistin眼藥水 q30min (前48-72hr)，之後改為白天q1h、晚上q3h，之後再依照臨床症狀縮短頻次。這三位痊癒，使用其他抗生素眼藥水者就沒那麼好運，眼球摘掉的、萎縮的、角膜移植的...挺可黏@@~

這篇研究泡製的濃度比上一篇0.19%還要高8倍，他們說2014年那篇沒有提出科學證據或解釋為何選擇0.19%。即便1.6%很濃，但也是沒有看到任何眼部毒性症狀

泡製法：1百萬IU(80mg CMS)+5ml distilled water將粉泡成水，得16 mg/ml(1.6%)，每天新鮮泡製。
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似乎泡製成1.6%眼藥水效果不錯，安全性也OK~

雙磷酸鹽類的藥物化學

首先，複習一下骨頭的新陳代謝。

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/3/1325

骨頭表面上的單核球，會被骨髓Adipoq-lineage progenitors分泌的macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)轉化為巨噬細胞，當骨細胞中的osteoblast (OB)偵測到細微的骨頭受損(負重、運動、生長都會造成細小的受損)，他會分泌RANKL (核因子κ-B配體受體致活劑=Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)強行將附近的多顆巨噬細胞融合進化成大型多核的成熟osteoclast (OC)，OC做兩件事：

1.         分泌lysosomal enzyme(溶酶體酵素)通常是collagenase(膠原蛋白分解酶)將骨基質中膠原蛋白分解。也會把骨頭中的osteocyte吃掉。

2.         分泌鹽酸(HCl)溶解骨基質中的主成分氫氧基磷灰石(hydroxyapatite, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ )，溶出Ca²⁺、PO₄^3-，送入血中。

OB接著分泌osteoprotegerin (OPG)去結合RANKL，以減少OC的活化「夠了，你的任務已完成，別再吃骨頭了」，進而凋亡。功能上跟denosumab基本類似。
為了填補凹洞，OB分泌膠原蛋白做鷹架，鈣磷沉澱於鷹架中，與OH形成氫氧基磷灰石，而填完水泥後OB也被困在其中，乾脆戴上帽子拿枕頭自己變成osteocyte了。
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接著是藥物bisphosphonates，他的基本結構為P-C-P骨架(如圖)，因為可以跟Ca產生螯合，自然被當作原料填補進膠原蛋白鷹架中 (也可以說是跟氫氧基磷灰石的親和性高)。臨床上，雙磷酸鹽類骨鬆藥分成兩種結構：

1.         不含氮的雙磷酸鹽(non-N-BPs)，如clodronate與etidronate
被填進鷹架中後，總有一天被OC啃骨頭時吃到，然後被代謝成non-hydrolyzable cytotoxic analogues of ATP (AppCp)，這是一種長得像ATP會卡住相關酵素但無法產生功能的分子，原本ADP透過translocase酵素加上Pi變成ATP，AppCp卡住便讓正常ATP做不出來，這樣OC就慘了，無法產生能量，粒線體會壞掉，OC細胞終究會凋亡。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20655399/

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02363

2.         含氮的雙磷酸鹽(N-BPs)，如alendronate、risedronate、zoledronate
主要透過抑制OC的mevalonate pathway中的FPP synthase與GGPP synthase兩酵素，以抑制farnesyl pyrophosphate (FPP)、geranylgeranyl pyrophosphate(GGPP)兩個蛋白轉錄後修飾因子的生成。OC缺少這兩因子，則重要的關鍵蛋白如GTPases無法被修飾活化，則他掌管的信號傳導、囊泡運輸、細胞骨架組織以及細胞極化、生長都失效，OC中就會凋亡。

[次要機轉] N-BPs抑制FPP synthase使得DMAPP、IPP大增，最中也會產生毒性ATP相似物，如同non-N-BPs的機轉

 

兩種BPs相比之下，N-BPs與骨頭成分的親和力高的多，且他就像毒藥一樣，OC吃到他就會原地死亡，使得他在骨頭中的半衰期超長(如alendronate：10年、clodronate：12hr) 那N-BPs到底該如何被送回血液中在透過腎臟排除呢? 我認為可能是某一天一個超級OC在死前努力消化掉這塊含有N-BPs的骨頭，拚死把N-BPs送回血中；或是當OC啃掉一大塊骨頭，如冰山般崩落，其中含有部分的N-BPs…

有趣的是，核子醫學中用於骨掃描的核種^99mTc-MDP (Methylene DiPhosphonate)就是把放射同位素^99mTc用兩對P-C-P結構包起來，想當然而就會被拿來填入骨頭的膠原蛋白鷹架中，因此可以用輻射sensor來偵測異常被骨頭利用的部位。
但是這個P-C-P沒有R與R’，所以不像non-N-BPs與N-BPs對OC有毒性，進入骨頭後，又被OC啃出來，加上他與骨頭成分的親和力可能也不像N-BPs那般強，所以半衰期肯定沒有10年那麼長，Tc99m本身放射半衰期也只有6hr，很適合做為檢驗藥物，也不影響骨頭重塑(remodeling)。

b fluid大塚官方相容性資料

 https://www.otsukakj.jp/med_nutrition/haigou/bfluid.php

關鍵字：ビーフリード輸液　配合変化表

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雖然我這邊平常沒什麼髒東西用跳板IP進來亂，但免費的城牆不蓋白不蓋，反正我的文章本來就是寫給台灣人看的XD

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藥學筆記- AIR藥物 感染期間是否該停藥

RA...以下感謝實習生許宇智的報告內容

l   RA屬於一種小血管自體免疫疾病，他的活性評估: 看 ESR、CRP、紅腫程度、病人症狀

vasculitis診斷流程

l   Rheumatic factor(RF) 與ACPA(anti-cyclic citrullinated peptide antibody) 用於診斷RA，兩者皆陽性則即便不是現在，未來高機率RA

l   若RF (-)，則不太像RA，或疾病通常較輕，主要症狀局限在關節，較少出現系統性器官侵犯，關節外表現EAM（Extra-articular manifestations）

n   皮膚（皮下結節、血管炎）

n   肺（間質性肺病、胸膜炎）

n   心臟（心包炎）

n   眼睛（乾燥症、鞏膜炎）

n   神經系統（神經病變）等。

l   RA的病人用藥主要分成緩解症狀藥物（Symptomatic relief）、疾病修飾抗風濕藥物（DMARDs）

類別	代表藥物	主要作用	Onset
NSAIDs	ibuprofen, naproxen	止痛、消炎，不改變病程	幾小時～天
Corticosteroids	PO: prednisolone IV: Methylprednisolone 16mg QD或0.25-0.5mg/kg QD，甚至有看過用pulse therapy的研究：30 mg/kg IVF 30 min Q4-6h for up to 48 hours in severe cases	抑制發炎、短期緩解急性期  一般不會長期使用，但使用期間若感染，會繼續用，DC怕adrenal insufficiency	幾天
Conventional synthetic DMARDs (csDMARDs)	methotrexate、sulfasalazine、hydroxychloroquine(用前檢測眼睛，後QY f/u)、leflunomide(IgG會↓、用久皮膚會變黑，女孩不愛)	抑制免疫反應、延緩關節破壞 HCQ感染繼續用，無惡化風險	幾週～月
Biological DMARDs (bDMARDs)	TNF抑制劑（etanercept、adalimumab）、IL-6抑制劑（tocilizumab）、B細胞抑制（rituximab）、T細胞共刺激抑制（abatacept）	精準抑制免疫路徑	幾週～月
Target DMARDs (tsDMARDs)	JAK抑制劑：tofacitinib、baricitinib、upadacitinib	抑制細胞內訊號傳遞	幾週～月

 

l   總之prednisolone、HCQ都可以繼續用

l   針對SLE腎炎、硬皮症肺病、血管炎，AIR也常使用MMF (也會繼續用，因為相對安全)、AZA

l   Tocilizumab抑制IL-6 CRP會高不起來

l   乾癬的IL-17 (Secukinumab(Cosentyx®)、Ixekizumab(Taltz®)、Brodalumab(Siliq®)、Bimekizumab(Bimzelx®))會增加candida感染的風險，甚至聽過pericardial effusion with candida

l   Anti TNFα如Infliximab (Remicade)、Adalimumab (Humira)、Etanercept (Enbrel)、Golimumab (Simponi)、Certolizumab pegol (Cimzia) 會增加TB flare up風險 (因為肺內結節是靠著TNF號召WBC、macrophage等細胞過來圍剿，少了TNF是不行的)

l   Prednisolone用久了(30mg/day pred 30天↑)增加PJP感染風險