本篇文章整理自衛福部疾管署結核病診治指引第七版、Ninja Nerd: Tuberculosis
一、結核分枝桿菌基本介紹
MTB屬於絕對好氧菌(strict/obligate aerobes)，喜歡37°C、偏酸環境(pH6.4-7)，人體肺部上端剛好符合。
1.
透過飛沫傳染吸入，但要達到支氣管末梢才容易感染，通常是長期處於密閉式空間>8hr，或面對面大笑、咳嗽、唱歌。
2.
欲搭飛機出國者要注意，TB病人分成甲乙丙三類:
i.
甲類：AFS(+)有傳染力者→不可搭航程>8hr的飛機出國 (DOT治療>14天或已證實無傳染力者…解禁)
ii.
乙類： MDR TB者→禁搭飛機出國
(S/C (-)者…解禁)
iii.
丙類：慢性傳染性TB者→禁搭飛機出國 (兩年追蹤皆S/C (-)者…解禁)
3.
TB不會經由食物、餐具傳染，病人的餐具也無需另外消毒。
4.
孕婦不會經胎盤傳給胎兒。
二、TB感染的形態與表現
1.
吸入含有TB的飛沫後，稱為初級感染(primary TB)：細菌通常會從末端支氣管進入肺組織，影響下肺葉、中肺葉下端、靠近肋膜處的下肺組織。
2.
巨噬細胞吞噬TB，但TB細胞壁上的油性mycolic acid以及病原性因子(Virulence Factors)-蛋白質Rv3484保護它不被巨噬細胞的lysozyme分解(一般的格蘭氏細胞壁僅含肽聚醣的話早被分解了)
3.
打不贏TB的巨噬細胞分泌趨化因子(chemokines): IL-1、IL-6、TNF-α…召喚T淋巴球與更多的巨噬細胞，至少把他包起來避免擴大感染，故逐漸形成一個中央乳酪狀壞死(caseous necrosis)的結構，稱為caseating
granuloma，又稱為Ghon focus。而包著TB的巨噬細胞會沿著淋巴管轉移到肺門淋巴造成腫大，感染的淋巴結與Ghon focus合稱Ghon complex (primary complex)，此為初級感染(primary TB)經典表現。爾後病灶周邊巨噬細胞被TB細胞壁上的抗原刺激分化成類上皮細胞或Langhans 氏巨細胞，甚至纖維鈣化成為肉芽組織，也就是結節。
4.
另外，caseating granuloma中的T細胞會分泌IFNγ嘗試殺掉TB，這些游離出去的IFNγ可以用於更精準檢驗是否感染TB (active或latent)，因為早期的tuberculosis skin test (TST)免疫低下者會偽陰性，有打卡介苗者會偽陽性。
i. 90%的病人終其一生TB就這樣被包住，進入休眠期，也不會有症狀出現，稱為潛伏性結核感染(latent TB infection, LTBI)。一旦免疫爛掉，如HIV、移植吃免疫抑制劑、營養很差、DM/CKD、酗酒爛肝都可能讓休眠的TB重新夯(giâ)起來，變成reactivation TB，又稱為secondary TB，這些TB通常喜歡轉移到充滿氧氣的上肺葉造成纖維乾酪性壞死。因此即便是LTBI還是建議用藥治療，目前主流是3HP、3HR、4R、9H (1HP目前僅用於CDC專案計畫)，顯然用3、4個月的順服性/完成性高，療效自然較好
ii. 10%病的人可能自身免疫較差，無法包住TB，一樣會跑到上肺葉出現症狀，稱為原發性進展型結核病(primary progressive TB)或稱為活動性結核病(active TB)，跟上方的紅字表現差不多。
三、TB產生的症狀
l 當纖維乾酪性壞死的組織擴大，吃爆肺臟的肋膜，破掉了造成封閉型氣胸 (pneumothorax)
l 吃到血管與支氣管，就出現血痰、咳血 (hemoptysis)、咳痰 (開放性肺結核-具傳染性)
l 肺部一堆TB膿瘍，造成支氣管肺炎
(bronchial pneumonia)、咳嗽
l 壞死與感染的組織產生大量cytokine，發炎，通透性增加→肋膜積液 (pleural effusion)
l 發炎與cytokine (IL-1,5,
TNF-α)影響下視丘造成發燒、盜汗、體重降低
l 若TB進入血液循散布到整個肺或其他器官，稱為粟粒性肺結核 (Miliary Tuberculosis)，通常屬於肺外TB
l 隨者血液打到全身的肺外TB，可以影響非常多器官
i.
TB腦膜炎
ii.
頸部淋巴結TB感染=Mycobacterial cervical lymphadenitis = scrofula = king's evil=瘰癧，戰國時期的《靈樞經》中就有記載
iii.
心包膜炎
iv.
肝膿瘍、肝炎
v.
尿痛、血尿、頻尿、後腰痛、膿尿、無痛性陰囊腫塊，但細菌培養陰性，需作AFS
vi.
腎上腺感染，造成adrenal crisis (Addison’s disease)
vii.
骨髓炎、脊椎炎(pott’s disease)、椎間盤發炎
四、TB的診斷
當病人臨床症狀+影像學懷疑TB感染時，醫師會送痰液/血液/組織液…等病灶處檢體作 AFS、 細菌培養、TB PCR(NAA test)，TB分裂速度慢，平均13-20hr才複製一次，所以3-8週才長得出來，若是AFS(+)可能是TB或NTM，若TB PCR也(+)幾乎就可以確診TB，給HREZ治療。等到培養TB出來後可以看到藥物敏感性，決定是否調整治療藥物，或是最初痰液用Xpert MTB/RIF(NAA的一種)可以2hr內檢驗是否帶有Rifampin抗藥性基因，協助藥物選擇。
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症狀(咳、血痰、虛弱、盜汗) |
影像學 |
AFS |
TB PCR |
解讀 (有培養最準但沒長那麼快) |
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+ |
+ |
+ |
+ |
TB啦，給HREZ |
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+ |
+ |
+ |
- |
檢查是否因PCR反應中含有核酸複製的抑制物，NTM? |
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+ |
+ |
- |
+ |
再次TB PCR (+)則治療TB，若(-)先當非TB的細菌感染治療 |
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臨床表現 |
l 慢性呼吸道症狀：咳嗽、咳血、喘 >3週 l 全身症狀：發燒、食慾不振、體重減輕、倦怠、夜間盜汗 l 肺外症狀可能會被誤診成其他疾病 (50%肺外TB者同時也有肺內TB) |
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影像學 |
l CXR：primary TB者常見中下肺葉浸潤、同側肺門淋巴腫大、肺塌陷、嚴重者空洞化(cavitation)；secondary TB, reactive TB則常見上肺葉浸潤…最嚴重則全肺瀰漫性粟粒狀病變為粟粒性肺結核。但CXR判讀需要經驗，且不嚴重的TB也不好看出來 l CT：更為精細的影像，較能看出空洞、胸腔內淋巴病變、粟粒狀病變、支氣管擴張、支氣管堵塞、肋膜疾病、tree-in-bud及micronodules sign，連我這種外行人都看得出來~ |
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塗片耐酸性染色鏡檢 (smear for acid-fast
bacilli)=AFS |
l 將清晨痰液或其他檢體作抹片染色，快速、簡單、成本低，作為第一線篩檢active TB的工具 l Sensitivity 38.8%敏感度低 (=偽陰性高)，即便AFS(-)還是可能TB，所以習慣一次送三套AFS。但specificity96.7%特異性高 (=偽陽性低)，若菌量>5000 ~10000 bact./ml = AFS (+)可能為TB或NTM。用藥治療後AFS應該要轉陰 |
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細菌培養 |
血液、痰液、脊髓液、關節液…等檢體，傳統技術3-8週培養(8週沒長=陰性)、自動化液體培養基系統(螢光偵測細菌生長耗氧) 可更徹底去除雜菌的影響，2-4週就可長出(6週沒長=陰性) l 更敏感 (>10~100
bact./ml=culture (+)) l 透過分子生物、抗原免疫檢測、MALDI-TOF質譜儀鑑定菌種，側向流量免疫層析檢測法(lateral
flow immunochromatographic test, ICT)則15分鐘可完成判讀。 l 可作基因體分析、流病學研究 l 可作藥敏測試 (H, R, AMG, FQ最可信，E、Z準確度略低，其他正確性不高)，時機為： 1.
第一次培養陽性的結核分枝桿菌株 2.
治療滿二個月及以後培養仍呈陽性 3.
陰轉後再度培養陽性者 |
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結核分枝桿菌核酸增幅檢驗(nucleic acid
amplification, NAA)=TB PCR |
PCR技術檢驗TB的DNA，10-130 bact./ml就能檢驗，數小時內發報告，特異性高 (=偽陽性低=有驗到就是感染TB) l AFS(+)則sensi. 92-100%、speci.>95% l AFS(-)培養(+)則sensi. 40-93%、speci.>95% 更高級的版本如Xpert MTB/RMP assay，除了可以用PCR驗是否有TB的DNA，還可以確定是否有RIF抗藥基因(ropB)，2-3hr內可發報告，sensi.與speci.皆高，同樣若AFS(-)培養(+)則sensi.降至68%, speci.維持99% |
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LTBI風險高族群：針對TB接觸者、監獄犯、HIV病人、吸毒仔、HD、器官/骨髓移植者、COPD、HEMA、CKD、DM、風免病人使用anti TNFα、醫療人員、山地原住民、遊民、來自高盛行率國家者(中、印、北韓、菲…) 應作檢驗 l 但TST或IGRA都是陽性預測值(=真陽性=sensitivity)偏低=偽陰性高；spec.高=偽陽性低，因此建議只在高風險族群檢驗 |
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結核菌素皮膚試驗 (TST) |
SC注射結核菌素Tuberculin Purified Protein Derivative (TB-PPD) RT23 2TU +穩定劑tween 80，以Mantoux test之方法，於左前臂掌側中點水平向淺淺的皮下注射0.1 cc (0.04mcg=2TU)形成約8mm隆起，48~72小時後判讀皮膚過敏腫起的大小。面積太大(過敏反應過強)代表有LTBI或active TB。但打過卡介苗(含有TB的片段)會偽陽性、老人或T細胞爛者會偽陰性，干擾較多所以目前台灣2-5歲以上者多半建議使用IGRA，TST使用量越來越少了 l 下列免疫爛者：TST ≧5 mm為陽性 1.
HIV者 2.
惡性腫瘤、類肉瘤病(sarcoidosis) 3.
器官移植 4.
其他免疫功能不全病患 5.
使用免疫抑制劑 6.
一個月內
過量prednisolone (或等效類固醇) > 15mg/day >4wk l 下列高風險者：TST≧10 mm為陽性 1.
>6歲童且上次打卡介苗>6年 2.
免疫正常但有TB接觸史有感染風險者 3.
DM、CKD、胃切除、小腸繞道手術等 4.
生長遲緩、營養不良 5.
CXR疑似TB 感染sign 6.
吸毒仔 l 下列低風險者：TST≧15 mm為陽性 1.
打過卡介苗≦6歲童 2.
上次打卡介苗≦6年 所以一般非接觸者成人，根本無需測TST |
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丙型干擾素釋放試驗(Interferon-γ release
assays, IGRAs) |
l TB形成的Ghon focus中T Cell會分泌IFN-γ，較不會受到卡介苗與NTM的影響，偽陽性的機率較低 l 方便，只需抽血一次，不用等48-72小時回來看報告，台灣建議2-5歲以上懷疑TB感染都使用IGRA。 l 若陽性，但沒有臨床症狀、影像學，很可能是LTBI |
註 1：必要時，包括胸部電腦斷層掃描檢查。
註 2：醫師得視病情，決定是否進行痰塗片、NAA test 及培養。但若肺結核的可能性相當低，
則不建議 NAA test。
註 3：痰塗片及培養，必須同時進行 2~3 次。
註 4：培養陽性檢體經鑑定為結核分枝桿菌，即可確診為肺結核。
註 5：若肺結核的可能性相當低，不建議 NAA test。
註 6：塗片陽性，臨床醫師可直接下診斷為肺結核，但建議仍應進行 NAA test。
註 7：抗生素治療可在得知痰塗片陰性或痰檢驗的同時投予。
註 8：依文中「核酸增幅檢驗的判讀」建議進行，並綜合病人臨床表現及培養結果，來確定是否
為肺結核或其他診斷。
註 9：依文中「核酸增幅檢驗的判讀」建議進行，並綜合病人臨床表現及培養結果，來確定是否
為非結核分枝桿菌或其他診斷。
註 10：若臨床醫師有疑義時，可與疾病管制署的轄區區管中心聯絡，並請安排專家提供協詢。
五、TB的治療
l INH和RMP抗藥比例在初次治療者別為8%和1%，但再次治療者17%和8%，故在取得藥敏之前，應該用Xpert驗一下RMP的抗藥性基因有無(可惜無法PCR INH不然也想知道)
l 藥物順服性是治療成敗重要因子，所以要DOT與事前好好衛教提醒可能遇到的副作用與問題
l 標準治療為HREZ，分為
i.
加強期(intensive phase) 2 個月吃HREZ。建議治療滿2個月時再次測AFS
ii.
持續期(continuation phase) 4 個月吃HRE (如果HR都敏感，則E可停藥)，對於CXR有廣泛的結核侵犯或是開洞病灶(較嚴重)，或第2個月S/C仍陽性(菌量大)，以及加強期沒有全程使用Z的病人(療效差)，應該將持續期延長為7個月
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標準劑量 |
腎調 (CCr<30) |
肝調 |
懷孕 |
副作用 |
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INH |
5 |
免調，當<600 mg/day時，就算爛腎，也可由膽汁排除 (>900 mg則小心毒性) |
HREZ都有肝毒性，若本無肝炎但>5X ULN、或有肝炎且>3X ULN，建議停藥，再逐個加回，盡可能只剔除有問題的藥物。 |
可以吃，但延到第二孕期再開始更好，INH記得補B6 可哺乳，濃度低不影響小孩，不具治療效果。 |
皆有肝毒性 |
l 肝炎(多發生於用藥後10周內) l 周邊神經炎：下面情況routine補vit B6(pyridoxine, Beesix) 10-50 mg/day來預防：DM、CKD、營養不良、慢性肝病、酗酒、HIV、末梢神經炎、懷孕、哺乳、使用cycloserine／高劑量 INH（16-20 mg/kg/day）。 l B6治療劑量100-200 mg/day |
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RMP |
10 |
免調 |
l 代謝物橘紅色，尿、汗、眼淚、咳痰會變橘紅色(無害) l 食慾不振、噁心、嘔吐、胃痛、下痢、皮疹、肝炎 l CYP inducer，加速其他藥物代謝(避孕藥失效、血壓血糖藥效↓) l 少見：若>10mg/kg小心PLT↓、溶血性貧血、AKI |
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EMB |
15-20 |
原劑量改TIW |
視神經病變，與劑量、時間相關(<15 mg/kg，發生率<1%)，應定期檢查，通常使用4-5個月後發生視力模糊、紅綠色盲，停藥後可恢復。 |
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PZA |
25 (15-30) |
原劑量改TIW |
l >3g/day容易肝毒性 l 高尿酸血症：但UA<13 mg/dL無症狀時，不需治療、不需停藥。有症狀再DC，使用Benzbromarone (Uricon)，allopurinol會增加PZA濃度。 |
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l 備註：Rifabutin比RMP容易引起嚴重leukopenia(2%)，且與RMP有87%交叉抗藥，但好處是較不會induce
CYP，可用於：
n 同時使用PI、NNRTI的HIV者
n 吃NOAC者
n RMP副作用不耐受者
l TB生長與HREZ藥效：
TB是好氧菌，生長速度正比於氧氣濃度，肺間質組織開洞處(cavity)氧氣多長得快、乾酪狀壞死組織(caseous
necrosis)、巨噬細胞內、發炎組織處氧氣少長得慢。
i.
Continuous growth phase: Isoniazid本身是prodrug需要由TB菌的過氧化氫酶(catalase-peroxidase enzyme: KatG)活化後，方能抑制InhA (enoyl-acyl carrier protein
(ACP) reductase)進而抑制TB細胞壁的mycolic acids合成，類似β-lactams破壞細胞壁。所以對於位在cavity處，快速生長期需要大量合成細胞壁的TB菌非常有效，你可以稱他為快手刺客，她也是HREZ因故停藥後第一個建議用回的藥物。
其實EMB也是用於抑制快速生長期的細胞壁合成，但他的殺菌力較弱，如果其他三人HRZ已經夠有效了，那他就可割可棄
ii.
Acid inhibition phase: 在乾酪狀壞死組織或巨噬細胞的酸性環境中 (acid inhibition phase)，同樣是prodrug的PZA首先被動擴散進入TB細胞，被其體內pyrazinamidase (PncA)活化成pyrazinoic acid (POA)，於酸性環境下質子化(protonated)帶正電，讓她不容易離開並累積在TB體內，抑制PanD enzyme (aspartate decarboxylase)進而使Coenzyme A (CoA)無法合成，TB會無法產生能量、脂肪酸、無法生長而死亡。
iii.
Metabolic spurt 或 reactivation
phase: 當TB菌回到充氧環境後，她會開始爆發式成長，DNA會不斷複製分裂，產生RNA與蛋白質。此時使用RMP最適合，因為他機轉為concentration dependent DNA-dependent RNA polymerase(DDRP) inhibition，且因為穿透性強可以在TB菌內累積高濃度，抑制TB的複製使他死亡
iv.
Dormant phase: TB在肉芽腫(granulomas)或乾酪壞死(caseous lesions)處，因為缺氧又缺養，索性冬眠不生長了。此時大概僅剩下RMP攻擊DDRP有效殺死冬眠中的熊。這也是為什麼潛伏性TB(LTBI)通常選用1HP與3HP處方的原因，P=rifapentine同RMP都屬於rifamycin類，同樣能有效殺死冬眠中的熊，要是不小心驚醒了熊，還有快手刺客isoniazid在後面補刀
l 若因嚴重不良反應而必須停藥時，HREZ全停，等不良反應消失或改善，先加回H(雖然肝毒性比例較高，但具有最高的早期殺菌力，可以迅速減少病人體內TB菌量，但第一個加回的藥物也面臨孤軍奮戰更容易抗藥的局面，這回H不只是快手刺客，還是個赴險境的孤膽勇者)→R(是殺TB的主力法師，但容易產生抗藥性，需要有砲灰H先上前削減敵方人數後再上場)→E→Z，後面E與Z的順序視停藥的原因決定，如果是因為肝毒性而停藥，我優先加回肝毒性風險較低的EMB，PZA肝毒性最常見，放最後加回
先加回快手刺客是臺灣結核病診治指引第七版的作法，但ATS / CDC / IDSA說因為RMP最重要且肝毒性較低，所以第一個推她上場，不同指引作法都不同，相同的是PZA都最後加回。
l 針對再次治療者
i.
建議全程
HREZ 6-9個月，R抗藥風險較高者，可在前2個月併用streptomycin
l 停藥原則：病人規則服藥，且治療時間滿足建議的時程(至少6個月)，並應符合下條件：
i.
一開始痰塗片陽性的病人：在療程中至少1 次塗片陰性，且最後1 個月塗片陰性，無法轉陰性的病人必須證明是非結核桿菌或死菌
ii.
一開始痰培養陽性的病人：在療程中至少1 次痰培養陰性，無法轉陰性的病人必須鑑定是非結核桿菌
iii.
全程痰塗片或培養都是陰性的病人，在治療過程中胸部X光進步或穩定
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