抗生素導致的腹瀉Antibiotics associated diarrhea(AAD)

若遇到病人使用抗生素導致腹瀉，可考慮三種處理法:

1.     換藥

2.     減量、停藥

3.     止瀉

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1. 換藥

- 考量疾病本身細菌的coverage…決定如何升接/降階
- 考量AAD風險：是否破壞原生菌叢?

人的腸道菌(大腸)以厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidetes)為主，佔全體腸道菌90%，其他如Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, and Verrucomicrobia…

厚壁菌門(Firmicutes)中以Clostridium屬佔95% (厭氧G+)，其餘為Lactobacillus (兼性厭氧G+), Bacillus(兼性厭氧G+), Enterococcus(兼性厭氧G+), and Ruminococcus(厭氧G+)

擬桿菌門(Bacteroidetes)中以Bacteroides and Prevotella為主
放線菌門(Actinomycetota，舊名Actinobacteria) 以Bifidobacterium屬為主

也有一說，腸道菌分成20%善良不易致病的共生菌，如

l   乳酸桿菌(Lactobacillus)：
以乳酸菌為首，可分泌乳酸、發酵營養物產生短鏈脂肪酸（SCFA）等酸化腸道，抑制壞菌生長。
嗜酸乳酸桿菌(A菌acidophilus)、乾酪乳酸桿菌(C菌casei)、鼠李糖乳酸桿菌(LGG菌rhamnosus)、代田菌(casei  strain Shirota)、副乾酪乳酸桿菌(paracasei)、加氏乳酸桿菌(FrançoisGasser)、唾液乳酸桿菌(salivarius)、植物乳酸桿菌(arabinosus)、短乳酸桿菌(brevis)、洛德乳酸桿菌(reuteri)、芽孢乳酸桿菌(sporogene)、保加利亞乳酸桿菌(LB菌delbrueckii subsp. bulgaricus)

l   雙歧桿菌(Bifidobacterium)：
比菲德氏菌(B菌bifidum)、長雙歧桿菌(龍根菌longum)、短雙歧桿菌(breve)、乳酸雙歧桿菌(雷特氏B菌B.Lactis)、嬰兒/成人雙歧桿菌…

l   芽孢酪酸桿菌(宮入菌MIYAIRI、Clostridium butyricum)

l   嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)

l   布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)

l   枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)

20%致病壞菌，如：

l   Staphylococcus spp

l   病原性大腸桿菌(Enteropathogenic Escherichia coli)

l   PsA

l   KP

l   Salmonella

l   Shigella

l   曲狀桿菌(Campylobacter jejuni)

l   霍亂弧菌

l   仙人掌桿菌

以及60%伺機型中性菌

l   困難梭狀芽孢桿菌(clostridium difficile)、產氣梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)、其他clostridium spp.

l   非病原性大腸桿菌 (E.coli)

l   鬆脆桿菌 (Bacteroides fragilis)

l   乳酸腸球菌(糞腸球菌Enterococcus faecalis)

l   厭氧性鏈球菌

l   酵母菌、黴菌（真菌）、麴菌

三者之間達成穩定的平衡，若是使用抗生素，將好菌殺掉，壞菌就會聲勢漲起。病人若免疫差，腸道黏膜有破，伺機型中性菌就會變壞人 。

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Antibiotic-associated diarrhea (AAD)

5-39%病人給抗生素後1周~停藥2個月內(?)都有可能腹瀉，其中一半以上不知機轉(也許是Clostridium perfringens、SA、Candida、KP、salmonella…)，另15-39%是因為抗生素殺了一堆腸內菌但弄不死C.diff，少了競爭對手所以他大肆繁殖，造成pseudomembranous colitis，有7%的死亡率。而改變腸道菌叢會生病腹瀉這件事，在長期使用PPI者身上也有發現，因為胃酸不夠酸，一些外來菌安全抵達腸道改變了原生菌叢，C.diff又稱大王了。

 Antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea出自這篇文章

 

基本上會殺死腸道菌(尤其是厭氧菌)的抗生素都會腹瀉，分析79篇RCT，32042人的systematic review and meta-analysis發現常見導致CDI者為：

l   clindamycin

l   carbapenem

l   cephalosporin

l   aminopenicillins (Augmentin)

l   廣效性抗生素 (Tazocin)

宿主因素包括>65歲、免疫抑制、住ICU、長期住院。

 

當C.diff大增後，分泌toxin A&B導致黏膜損傷和colitis、腹瀉。

 

建議更換較不易腹瀉的抗生素，如quinolones(levo, cipro)、co-trimoxazole或 aminoglycosides皆不太cover厭氧菌。CDI的風險較低。

 

2. 減量、停藥

減少對腸道原生菌叢、益生菌的殺傷力。據統計，原抗生素停藥後3天左右症狀緩解，但只有減量效果可能有限。

 

3. 止瀉

給予smecta PO、kaopectin suspension PO等吸附性止瀉藥。較不推薦使用loperamide PO或Atropine IV等抑制腸道蠕動的藥物，怕把壞菌如c. diff或其toxin A&B滯留在腸中持續破壞腸壁細胞，但真的拉到非常嚴重，還是可以適量用個1-2劑。

 

給口服益生菌：

恢復腸道健康菌叢，有許多篇研究認為益生菌在預防或治療AAD都有效果，但研究規模偏小、人數少，證據力較弱。畢竟每個人的腸道菌叢都不一樣，跟他的飲食有關係。

FODMAP: fermentable oligo-, di-, mono-saccharides, and polyols; GFD: gluten-free diet; SCFAs: short-chain fatty acids.

就有人研究不同飲食會怎樣影響腸道菌叢的組成、肌肉層、黏液層與免疫細胞。黃框為Actinobacteria；綠Firmicutes；紅Proteobacteria；藍Bacteroides；紫Verrumicrobia

 

但確實還是有RCT或Meta-analysis顯示有效的，既然益生菌本身相對安全無副作用(除了Saccharomyces boulardii有許多免疫抑制者吃了得到菌血症)，那就姑且一試吧。本院有的自費益生菌請見這篇。

Lercanidipine到底爛腎可否使用?

Zanidip的仿單這樣寫：

l   對輕至中度肝、腎功能不良者剛開始使用需特別謹慎，雖此類病人可耐受一般推薦劑量，但如增加至20mg仍需注意。 l   Zanidip禁用於重度肝、腎功能不全病人(GFR < 30 ml/min)，包含正在進行透析的病人

 

但我明明就看到一堆爛腎人在用Lercanidipine也沒事??

PK在lexicomp與仿單上寫到：

吸收: 快速且幾乎100%吸收

分布: Vd: 2~2.5 L/kg

Protein binding: >98%

代謝: 幾乎都由肝臟CYP3A4代謝成無活性物

Bioavailability: ~10% (高首渡代謝)，若配高油脂食物~40%

排除半衰期: 8~10 hr但因為會結合於小動脈細胞膜上，所以Duration達24 hr

Time to peak: 1.5~3 hours

排除: 50%從尿排出(無活性代謝物)、50%糞便排出(無活代)

l   重度爛肝者首渡代謝、CYP代謝減少，BA增加

l   重度爛腎者(CCr<12)血中蛋白質減少，free drug增加，血中濃度增加70%
仿單主要是因為這句話而禁用於爛腎/洗腎者…所以減劑量不就好了??zanidip濃度太高頂多低血壓、週邊水腫，都是處理得來的問題。也許是怕他的會黏在細胞膜上，效果持續太久，總之我覺得即早減劑量，監測血壓即可，我實在找不到他絕對不能用的理由。

於是我直接寫信去問Zanidip的藥廠Recordati，她是這樣回我的
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Dear Dr Lip Lin,

 

Thank you for contacting Recordati regarding the question on Zanidip and renal impairment.

 

Lercanidipine is metabolized in the liver by cytochrome CYP3A4 and converted into inactive metabolites which are eliminated in urine and feces.

 

A specific clinical study was carried out at the time of the pre-registration development of the drug, with the intent of understanding the pharmacokinetics in patients with renal impairment and mild to moderate essential hypertension. It was a single-blind two-period study performed in 14 patients (7 males and 7 females, median age 57 years) and each of these patients received placebo once daily on days 1 to 7.

 

Thirteen patients completed the study. They were divided into 3 categories:

-creatinine clearance of 30-59 mL/min (i.e. patients with mild to moderate renal impairment)

-creatinine clearance 10-29 mL/min, not in dialysis (patients with severe renal impairment)

 

The pharmacokinetic data suggested that accumulation may not be a problem in patients with mild to moderate renal impairment, but that it can certainly occur in patients with severe renal impairment (Barchielli et al. – paper attached). Therefore, the SmPC on lercanidipine reflects the findings derived from this study.

 

Please note that this contraindication has been there since the registration and still remains.

 

Hope it helps and please feel free to contact me if you need any further information

 

結論是
CCr30-59 (trial真的是做30-59)不用腎調，血中濃度跟好腎人差不多。但CCr 10-29者建議減低起始劑量，並小心慢慢增加劑量這樣。但仿單(SmPC)還是寫了禁忌，在我看來就是見仁見智了。對，她會濃度暴增2倍，但真的就還是這麼多人用沒事，那麼我會說，如果她都用很久沒事就算了，但如果是爛腎人初次使用，我會建議換Norvasc或其他CCB，但病人說就是會週邊水腫才換Zanidip的，OK那妳從低劑量開始吧，不然就要小心藥物過量的負作用：
週變動脈血管過度放鬆低血壓，心跳反彈加快。但過高劑量周邊動脈選擇性喪失，也會抑制心跳(negative inotropic effect)，造成bradycardia，一來一往結果會怎樣不知道。
但常見的副作用是：低血壓、頭暈、頭痛與心悸

<同場加映：Zanidip用在CKD者效果好~>

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15717638/

在2005年的ZAFRA study中，發現Scr>1.2~1.4,CCr<70的203個CKD病人，本身使用ACEI或ARB但血壓未能達標(130/85)，使用lercanidipine六個月後89%病人顯著降血壓，58%血壓達標，沒有水腫事件發生。Scr沒有顯著改變，但CCr卻增加了(原本41.8→45.8, p=0.019)，降血壓效果好，且似乎有保護腎臟效果?