⚔️破劍藥師的魔法藥鋪: Rifamycins類抗生素家族介紹

Rifampin, Rifampicin, Rifamycin, Rifapentine, Rifabutin, Rifaximin…

你是否跟我一樣，傻傻分不清楚誰是誰
今天來一口氣了解吧~
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首先必須先介紹一隻號稱自然界中的抗生素製造者：
長在土裡的Actinomycetes(放線菌門)，好多抗生素都是從這類細菌中提煉的，尤其是Streptomyces(鏈黴菌屬)如下圖，像是許多β-lactams, tetracyclines, macrolides, aminoglycosides, glycopeptides(vancomycin, teicoplanin)都是。

藥物歷史：
In memory of Piero Sensi (1920–2013)

最早在1959年Piero Sensi(台語: 皮會落先生)等義大利科學家，從南法-聖拉斐爾海邊泥土中的放線菌Streptomyces mediterranei (後改名Amycolatopsis mediterranei)中提煉出一系列巨環類抗生素，能夠抑制DNA dependent RNA polymerase(DDRP) β subunit，殺GPC與GNB，命名為Rifamycin A~E。據說取名靈感源自1955年法國犯罪電影Rififi《裡菲菲》。Rifamycin ACDE結構相似，CD生物活性高但注射後有強烈的局部反應，所以轉而研究原本認為活性與吸收率較差的B，發現在培養皿中加入barbital後，其結構改變，性質改變，產量也增加5倍，之後又陸續將他氧化、水解，改變R1、R2 group合成了針劑的Rifamycin SV (1961年)、口服的Rifampicin(1965年)，在歐洲稱作Rifampicin，賣到美國稱作Rifampin。同年又合成Rifapentine(1965年)，其結構類似但PK性質不同，不用QD吃，可以BIW。結構請見下方表格~

隨後又從游動放線菌屬(Actinoplanes)細菌中，大量分離出可能的抗生素，其中一支剛好在1972年2月29日(閏年leap year)分離出來的，遂命名為lipiarmycin A，屬於新型抗RNA polymerase巨環抗生素，稍微可殺G+，且非常能殺厭氧菌，可惜當下沒能被重視，30年後lipiarmycin A3=fidaxomicin被Optimer藥廠拿起來用，就變成當今治療復發型C. Difficile infection尊爵不凡的一線藥物…

後續在Actinoplanes身上又榨出許多對細胞壁有活性的抗生素gardimycin, ramoplanin, teichomycins，這個Teichomycins屬於glycopeptide抗生素，其中的teichomycin A₂後來改名成家喻戶曉，醫師們遇到MRSA懶得抽血驗TDM時的好夥伴-Teicoplanin，相比vancomycin Q8-12H，他只需要先給3-5個loading dose之後就QD給藥即可，是在PK上有優勢的藥物，也是Lepetit藥廠的產品。
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藥物介紹：
Rifamycin antibiotics and the mechanisms of their failure

Rifamycins類抗生素，分類上，他們都屬於Ansamycins結構。

Ansamycins結構的定義：含有一個芳香環(aromatic moiety)並以一條脂肪鏈(aliphatic chain)連接而成者。主要是以芳香環的不同分細分類，如果其芳香環為萘(naphthalene)則屬於細分類的Rifamycins；萘醌(naphthoquinone)則屬於Naphthomycins；苯醌(benzoquinone)則屬於Geldanamycin；苯環(benzene)則屬於Ansamitocins。

而Rifamycins這一大類抗生素，對G+/G-都有效果，對分枝桿菌(mycobacteria)尤其有效，在美國，臨床上主要使用的有四種成分Rifampicin=Rifampin, Rifapentine, Rifabutin, Rifaximin。

基本上都是由母成分Rifamycin SV針劑延伸合成出來的口服藥，代謝物皆為橘紅色，尿、汗、眼淚、咳痰都會變紅(無害)。腎排比例皆低，僅Rifabutin (活性代謝物53%腎排)，須腎調劑量。依照研發時間依序為：

年代	學名	治療劑量	T_1/2 (hr)	蛋白結合率	副作用與其他
1965	Rifampicin (Rifampin) =RMP	l TB: 10 mg/kg (max: 600 mg) QD l NTM: 600mg QD-TIW l IE synergic: 300mg TID-600mg BID詳細劑量可看這篇 l leprosy、strep. meningitis… 空腹、胃夠酸，吸收好	2-3	80%	l 肝炎、食慾不振、噁心、嘔吐、胃痛、下痢、皮疹 l CYP inducer，加速其他藥物代謝(避孕藥失效、血壓血糖藥效↓) l 少見：若>10mg/kg小心PLT↓、溶血性貧血、AKI
1965	Rifapentine =RPT	l Active TB: 600mg BIW→QW l Latent TB : 3HP(3個月QW用INH+RPT) or 1HP(1個月QD用INH+RPT) 完治率高，效果類似，推薦度>9H(9個月QD用INH) 隨餐吃，吸收好	17	98%	l CYP3A4 inducer效果: RMP>RPT>RFB l 組織穿透率: RFB >RMP(110%) >RPT(25%) l RPT的蛋白結合率太高，free form太少，Cmax/MIC比例不如RMP。預期殺菌效果也不如RMP。他唯一的優勢是半衰期很長，可以QW fix dose給藥，用於潛伏TB治療 l 和RMP幾乎100%交叉抗藥 l HIV+TB的患者，注意DDI，1HP, 3HP, 9H能倂用的HIV藥都不同。(台灣TB指引第9.6章、亞東小風藥師整理表)
1975	Rifabutin =RFB	雖然都是抑制DDRP beta subunit，旦細部的親和性或鍵結與RMP不同，對NTM比RMP更有活性(MIC較低)，主要針對SGM: M. avium complex, M. kansasii, M. xenopi…其肺中濃度比血中高5-10X l TB: 5mg/kg (150-300mg) QD l NTM: 5mg/kg (150-300mg) QD搭配其他2種以上藥物治療高脂肪食物降低吸收，其他食物不影響	45	85%	l CCr<30劑量減半 l RFB肝毒性較低，但比RMP更容易引起嚴重WBC↓(5.9%)、也會視神經炎、眼葡萄膜炎，且和RMP交叉抗藥的可能性高(87%)，建議只用在下列情況： n 使用PI、NNRTI擔心DDI的HIV(+)者 n 3A4 induce <RMP，使用warfarin 或DOAC者可改用RFB，並f/u PT, INR、臨床反應(血栓、出血) n 不耐受RMP副作用者 n 細菌對RMP抗藥(多為rpoB基因突變)，且敏感性證實 RFB對它有效(約15%)
1984	Rifaximin Refero® FC 550mg/tab 56#/bx	口服吸收率<0.4%，僅作用於腸道，在小腸遇到高濃度膽汁酸溶解，該處殺菌效果更好，G+G-厭氧都有效，但卻不會顯著改變腸道菌叢。 l 旅行者腹瀉(殺Non invasive E,coli, Shigella, Salmonella，也可抑制shiga toxin合成，降低細菌毒力，治療出血性腹瀉、溶血性尿毒症) ppx: 200mg QD-TID PO Tx: 200mg TID PO x 3天 l CDI: vanco 10天療程後+400mg TID PO x20天 l 腸躁症(減少腸道細菌毒素、增加益生菌數): 550 mg TID PO x14天 l 肝腦病變(殺產氨菌-如E.coli): 550mg BID或400mg TID PO	5.6	67.5%	l 無藥品許可證，需先向衛福部申請專案進口 l 自費價:18750元/盒，整盒配發 l 肝腦病變1個月用56#(一盒)，真D貴，用於lactulose沒效或不耐受的病人