病房有個阿嬤CKD 4(eGFR<30)，HbA1C 7.0，手抖+個人原因不想用胰島素筆針或GLP1 agonist(也不符合健保)，我們只能給口服降血糖藥物控制。腎太差所以metformin與SGLT2i都不太適合，那基本上只剩下SU、meglitinide、TZD、DPP4i與Acarbose了，該怎麼選好? SU與meglitinide又有什麼區別呢?
陳建豪藥師 https://epaper.ntuh.gov.tw/health/201401/project_3.html
l SU、meglitinide與血糖上升都會抑制K-ATP
ch.的K+流出，使膜電位升高，Ca2+流入促使胰臟β cell分泌insulin，其降A1C效果不錯，與meglitinide類並列口服降血糖雙雄。差別是meglitinide與sulfonylurea R.的親和力差，接上作用一段時間馬上就分開，所以只能短效降血糖，通常15 min before meal
THE LANCET ,Vol
358, Nov 17, 2001
l Sulfonylureas
一代SU容易低血糖、CV death、低血鈉，所以多半已經淘汰，我們現在用的gli-開頭的都是二、三代SU，較安全。其中根據Lancet Diabetes Endocrinol.
2015;3:43這篇network meta-analysis，glimepride(Amaryl)與gliclazide(Diamicron)在all cause death與CV death的表現上都較優秀，剛好就是北榮僅存的兩位SU。Amaryl與Diamicron MR duration皆>24hr，所以通常QD即可，但amary (max 8mg/day)…見過1# TID給；diamicron MR (max 120 mg/day)…見過2# QD給，每3個月追蹤一次A1C。
值得注意的是，根據GUIDE study，glimepiride發生低血糖(<54 mg/dL)的機率顯著多50%於diamicron MR，但降A1C能力相似。
n 不過下列情況身就容易低血糖，也應注意
u 剛運動完
u 漏吃一餐
u 營養不足者
u 酒精中毒者
u 腎、心、GI有問題者
u 正在使用salicylates, sulfonamides, fibriates(如
gemfibrozil), warfarin
n SU的protein binding都>95%，不容易受HD影響，但腎爛ESRD若蛋白尿流失，可能會讓游離態增加，降血糖力↑，所以才說start low。
n 單純爛腎尚未HD者，用amaryl或gliclazied皆可，但Armaryl會被肝CYP2C9代謝成尚具有33%活性的分子M1，60%透過腎排出；相較之下gliclazide幾乎全經由肝CYP2C9 and CYP2C19代謝成無活性物，僅<1%原型腎排。所以腎差到要HD者推薦用gliclazide劑量不太需要改。另外劑量轉換，80 mg gliclazide速效型=30 mg MR緩釋劑型
n 若是DM同時要降低CV risk，根據CAROLINA trial首推amaryl：
根據1960年代的UGDP trial，使用第一代SU tolbutamide與placebo、insulin比起來 CV death更高。可能的機轉是SU抑制心臟的SU R.，減少了ischemic preconditioning (側枝循環的生成)，導致萬一MI的時，會較嚴重，所以不少人因此不喜歡使用SU。但是現在已經無人在用第一代SU，根據這篇文章所說https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15467178/
2代SU，如amaryl, gliclazide比較不會抑制心臟的SUR，可能較無CV rsik。
真正讓二代SU站穩腳步的是CAROLINA trial：
2019年linagliptin跑去挑戰glimepride (in早期DM(A1C 6.5-8.5%)，看CV death、MI、中風之比例，追蹤6.3年，結果很落漆的都一樣，降A1C效果也一樣，唯一就低血糖風險較低而已。所以意外地捧紅amaryl in CV death prevention，這告訴我們沒事別亂去招惹SU，可能弄得一身腥。
n SU畢竟含有sulfonamide group，小心磺胺過敏
n Insulin與促insulin分泌的藥物與TZD都可能變胖
l Meglitinides
l meglitinide是從glibenclamide將sulfonylurea替換成COOH而來，同樣是作用於胰臟β cell，K-ATP ch.的sulfonylurea R. (SUR)，但因為結構改變，他SUR的親和力減弱，接上立即作用一段時間後，馬上就分開，所以只能短效降血糖，通常15 min before meal，適合飯後高血糖其餘時間正常者。
l 目前北榮有的兩個glinide：Repaglinide與Mitiglinide 兩者原型腎排皆<10%，適合用於爛腎人。腎差start low dose即可，兩藥物的比較，請見這篇http://magicdrugstore.blogspot.com/search/label/repaglinide
l DDI：Repaglinide經由CYP2C8代謝，gemfibrozil (Strong CYP2C8 Inhibitor)會增加他5-8倍AUC，大大增加低血糖風險，所以不可以並用。但Mitiglinide是由肝臟UGT1A9 與 1A3 glucuronidation代謝，DDI較少。
l 劑量：Repaglinide初0.5mg TID 15min
before meal, max 4mg TID
l 跟二代SU一樣沒有明顯CV risk，根據這篇retrospective cohort study
J Diabetes Complications.
2015 Mar;29(2):196-202.
比較ischemic heart disease而住院的病人，使用gliclazide,
glyburide或 repaglinide，30天的死亡率、AF, stroke, HF以及MI的發生率…沒有顯著差異。
l 所以寫到這裡你知道SU與glinide的差別了嗎?
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Glimepride/gliclazide MR
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Repaglinide/mitiglinide
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吸收率
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~100%
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60% / ?
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Onset
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較慢~2hr
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較快15-30min
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Duration
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較長24hr (短效Diamin 10hr)
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短短 4-6hr
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T1/2
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5-9/16hr (Diamin 10 hr)
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短短1-2hr
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Protein binding
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~100%
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~100%
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代謝
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CYP2C9, CYP2C19
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CYP2C8,3A4 /
UGT1A9,1A3 glucuronidation
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排泄
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Urine (60%;多為M1,M2)/
Urine (60-70%;
<1%原型)
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Feces (90%; <2%原型)/
Urine (>90%;
<1%原型)
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低血糖
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較容易(因為較長效)
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相對好一些
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Ref:
Sulfonylureas
and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Uptodate
[其他類藥]
l TZD induce bladder cancer, HF(搭配SGLT2i 利尿似乎不錯)
n 胰島素敏感性上升，促進脂肪細胞分化增加，變胖(但是將內臟脂肪轉變成皮下脂肪，所以可以改善脂肪肝)
n 腎功能差就吃1顆 30mg QD
l DPP4i透過抑制DPP4酵素分解GLP-1，讓他得以促進後續insulin分泌、促進glucose儲存進肝臟與肌肉、抑制昇糖素分泌、降低食慾、減緩胃排空、降低醣類吸收速率…
n 雖然說GLP-1本身有降血脂、排Na排水、增加心肌收縮力、幫助冠狀動脈側枝循環等心血管保護作用，但因為DPP4i是間接增加GLP-1，就不像當紅炸子雞GLP-1
agonist有如此直接保護力，甚至saxagliptin與alogliptin還會增加HF的風險，使用須注意，有些醫院甚至就不進這兩藥了。
n 另外DPP4i寵兒，不用腎調的懶人藥Trajenta其實是這類藥用中降A1C最弱的~懶是有代價的。不然你就要去選擇其他需要腎調的藥物。
James
G. Boyle. Cardiovascular benefits of GLP-1 agonists in type 2 diabetes: A
comparative review. August 2018Clinical Science 132(15):1699-1709
