雙磷酸鹽類的藥物化學

首先，複習一下骨頭的新陳代謝。

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/3/1325

骨頭表面上的單核球，會被骨髓Adipoq-lineage progenitors分泌的macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)轉化為巨噬細胞，當骨細胞中的osteoblast (OB)偵測到細微的骨頭受損(負重、運動、生長都會造成細小的受損)，他會分泌RANKL (核因子κ-B配體受體致活劑=Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)強行將附近的多顆巨噬細胞融合進化成大型多核的成熟osteoclast (OC)，OC做兩件事：

1.         分泌lysosomal enzyme(溶酶體酵素)通常是collagenase(膠原蛋白分解酶)將骨基質中膠原蛋白分解。也會把骨頭中的osteocyte吃掉。

2.         分泌鹽酸(HCl)溶解骨基質中的主成分氫氧基磷灰石(hydroxyapatite, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ )，溶出Ca²⁺、PO₄^3-，送入血中。

OB接著分泌osteoprotegerin (OPG)去結合RANKL，以減少OC的活化「夠了，你的任務已完成，別再吃骨頭了」，進而凋亡。功能上跟denosumab基本類似。
為了填補凹洞，OB分泌膠原蛋白做鷹架，鈣磷沉澱於鷹架中，與OH形成氫氧基磷灰石，而填完水泥後OB也被困在其中，乾脆戴上帽子拿枕頭自己變成osteocyte了。
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接著是藥物bisphosphonates，他的基本結構為P-C-P骨架(如圖)，因為可以跟Ca產生螯合，自然被當作原料填補進膠原蛋白鷹架中 (也可以說是跟氫氧基磷灰石的親和性高)。臨床上，雙磷酸鹽類骨鬆藥分成兩種結構：

1.         不含氮的雙磷酸鹽(non-N-BPs)，如clodronate與etidronate
被填進鷹架中後，總有一天被OC啃骨頭時吃到，然後被代謝成non-hydrolyzable cytotoxic analogues of ATP (AppCp)，這是一種長得像ATP會卡住相關酵素但無法產生功能的分子，原本ADP透過translocase酵素加上Pi變成ATP，AppCp卡住便讓正常ATP做不出來，這樣OC就慘了，無法產生能量，粒線體會壞掉，OC細胞終究會凋亡。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20655399/

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02363

2.         含氮的雙磷酸鹽(N-BPs)，如alendronate、risedronate、zoledronate
主要透過抑制OC的mevalonate pathway中的FPP synthase與GGPP synthase兩酵素，以抑制farnesyl pyrophosphate (FPP)、geranylgeranyl pyrophosphate(GGPP)兩個蛋白轉錄後修飾因子的生成。OC缺少這兩因子，則重要的關鍵蛋白如GTPases無法被修飾活化，則他掌管的信號傳導、囊泡運輸、細胞骨架組織以及細胞極化、生長都失效，OC中就會凋亡。

[次要機轉] N-BPs抑制FPP synthase使得DMAPP、IPP大增，最中也會產生毒性ATP相似物，如同non-N-BPs的機轉

 

兩種BPs相比之下，N-BPs與骨頭成分的親和力高的多，且他就像毒藥一樣，OC吃到他就會原地死亡，使得他在骨頭中的半衰期超長(如alendronate：10年、clodronate：12hr) 那N-BPs到底該如何被送回血液中在透過腎臟排除呢? 我認為可能是某一天一個超級OC在死前努力消化掉這塊含有N-BPs的骨頭，拚死把N-BPs送回血中；或是當OC啃掉一大塊骨頭，如冰山般崩落，其中含有部分的N-BPs…

有趣的是，核子醫學中用於骨掃描的核種^99mTc-MDP (Methylene DiPhosphonate)就是把放射同位素^99mTc用兩對P-C-P結構包起來，想當然而就會被拿來填入骨頭的膠原蛋白鷹架中，因此可以用輻射sensor來偵測異常被骨頭利用的部位。
但是這個P-C-P沒有R與R’，所以不像non-N-BPs與N-BPs對OC有毒性，進入骨頭後，又被OC啃出來，加上他與骨頭成分的親和力可能也不像N-BPs那般強，所以半衰期肯定沒有10年那麼長，Tc99m本身放射半衰期也只有6hr，很適合做為檢驗藥物，也不影響骨頭重塑(remodeling)。